Аорто-коронарное шунтирование (АКШ) является распространенным способом лечения наиболее тяжелых форм ишемической болезни сердца (ИБС).

Однако частота рестенозов в течение 1 года после хирургического восстановления коронарного кровотока составляет, по данным литературы, 20-30%. В связи с этим актуальными задачами являются выявление факторов риска прогрессирования атеросклероза и ИБС после АКШ, разработка и использование методов воздействия, направленных на их устранение.

На сегодняшний день необходимость коррекции дислипопротеинемий (ДЛП) у больных ИБС, перенесших АКШ, с целью предотвращения рестенозов не вызывает сомнения [5, 16, 22]. Наибольшую проблему с этой точки зрения представляет коррекция ДЛП у пациентов с выраженными (концентрация общего холестерина (ОХС) выше 7,8 мМ/л) нарушениями липидного состава плазмы крови. Сложность решения этой задачи заключается в том, что, с одной стороны, медикаментозная гиполипидемическая терапия у таких пациентов далеко не всегда является эффективной, необходимо использование высоких доз гиполипидемических препаратов, что значительно увеличивает вероятность развития побочных эффектов, высокая стоимость такого лечения делает его недоступным для большинства пациентов данной категории. Принципиально важным на сегодняшний день является повышение эффективности и сокращение сроков коррекции ДЛП, разработки конкретных схем гиполипидемической терапии, обоснования сроков её назначения в послеоперационном периоде АКШ [11, 12, 24], выбора оптимального способа воздействия, как на начальном этапе лечения, так и в процессе поддерживающей терапии.

С другой стороны, известно, что липидный состав плазмы крови является важным фактором, определяющим состояние микроциркуляции, и, особенно, ее внутрисосудистого компонента. Известно также, что повышение в плазме крови содержания холестерина и триглицеридов изменяет реологические свойства крови, способствует повышению вязкости плазмы, адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов, активации нейтрофилов [4, 8, 15, 19 ]. При сочетании гиперхолестеринемии с такими факторами риска, как повышение артериального давления, активация свертывающей системы крови, которые сопровождают физические нагрузки и стресс, роль нарушений липидного обмена в развитии и прогрессировании изменений артериальных сосудов всех уровней многократно возрастает. Указанные нарушения, как при рассмотрении их самостоятельной роли в развитии и прогрессировании ишемии, так и с точки зрения их влияния на состояние микроциркуляции, являются важными факторами ухудшения течения ИБС, что становится особенно значимым у пациентов, перенесших АКШ. Таким образом, для повышения эффективности хирургического лечения ИБС у больных с выраженной ДЛП необходимо использование метода воздействия, позволяющего проводить комплексную коррекцию нарушений липидного состава плазмы крови, гемореологии и микроциркуляции в послеоперационном периоде АКШ.

В последние годы стремительное развитие получили методы экстракорпорального очищения крови [10, 14, 23]. К таким методам относятся: гемо- и плазмосорбция, плазмофильтрация и плазмаферез (ПФ). ПФ, по данным литературы, является наиболее эффективным методом воздействия на внутреннюю среду организма. В кардиологической практике ПФ получил наибольшее распространение при лечении наследственных нарушений липидного обмена [13, 18 ]. Однако на сегодняшний день можно говорить о более разнообразных показаниях и эффектах ПФ. Это связано с тем, что изменения концентрации гуморальных факторов атерогенеза может оказывать положительное влияние на течение ИБС вследствие улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции [2, 7, 14, 21]. Однако, как показывает опыт ряда исследований, микроциркуляторные и гемореологические эффекты ПФ при заместительной терапии растворами альбумина, желатина, декстрана или донорской плазмой являются кратковременными (от 3 до 7 часов). Кроме того, при использовании данных видов растворов имеется вероятность развития ряда отрицательных эффектов [3, 20 ]. Этих недостатков лишены растворы гидроксиэтилированного крахмала. На сегодняшний день показано, что эти растворы не только наиболее полно отвечают требованиям, предъявляемым к плазмозамещающим препаратам, но и обладают рядом свойств, способствующих улучшению микроциркуляции (предотвращение развития синдрома повышенной проницаемости капилляров) [9 ] и реологических свойств крови (снижение вязкости плазмы, агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов) [ 1, 6 ]. Поэтому рациональная заместительная терапия способна значительно повысить эффективность ПФ у больных ИБС с выраженной ДЛП, в первую очередь, за счет комплексной коррекции не только собственно ДЛП, но и микроциркуляторных и гемореологических нарушений.

Однако, несмотря на необходимость коррекции ДЛП и широкие возможности ПФ в этом направлении, до настоящего времени остаются малоизученными различные аспекты применения данного метода у больных ИБС с целью повышения результативности хирургической реваскуляризации миокарда. Среди этих аспектов наиболее важными являются вопросы сроков назначения ПФ, длительности его эффекта и оптимизации поддерживающей терапии с целью максимального сохранения достигнутого результата.

В связи с вышеизложенным, целью данного исследования являлась разработка метода коррекции выраженных ДЛП на основе применения лечебного плазмафереза и поддерживающей медикаментозной терапии у больных ИБС в течение 12 месяцев после хирургической реваскуляризации миокарда.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 42 пациента с ИБС, направляемых на операцию АКШ. Всем больным проведено клинико-инструментальное и лабораторное обследование, включающее ведение клинического протокола, велоэргометрию, эхокардиографическое, электрокардиографическое (в условиях фармакологической нагрузки) обследование, суточное мониторирование, ангиография.

Критерии включения в исследование: основным критерием включения в исследование являлась выраженная ДЛП (концентрации ОХС > 7,8 ммоль/л и/или ТГ > 4,5 ммоль/л) на 10-14 сутки после АКШ.

Критерии исключения из исследования:

1. продолжающееся кровотечение или опасность кровотечений из различных источников (послеоперационной раны; язв и эрозий желудочно-кишечного тракта и др.);

2. тяжелые нарушения свертывающей системы крови, в результате которых на фоне проведения процедуры могут возникнуть диффузные кровотечения;

3. выраженная анемия с тромбоцитопенией;

4. острый инфаркт миокарда;

5. неоткоррегированная гипопротеинемия (40 г/л);

6. непереносимость антикоагулянтов;

7. гипотензия артериальная ниже 80 мм рт. ст.;

8. гипертензия артериальная выше 200 мм рт. ст., рефрактерная к медикаментозной коррекции;

9. сопутствующие заболевания, вызывающие вторичную дислипопротеинемию и нарушения гемореологии;

10. ятрогенные осложнения во время проведения прямой реваскуляризации миокарда.

В соответствии с изложенными критериями в исследование включено 30 больных ИБС со стенокардией III-IV ФК, направляемых на операцию аорто-коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (средний возраст 49,4 + 4,6 лет).

При проведении исследования в зависимости от характера установленных нарушений и способа лечения сформировано 3 группы пациентов:

- группа 1 (n=11) - лица, которым проводился непрерывный аппаратный ПФ без последующей поддерживающей медикаментозной терапии;

- группа 2а (n=12) – пациенты с исходно выраженной гиперхолестеринемией, которым проводилось курсовое применение непрерывного аппаратного ПФ с последующим назначением медикаментозной поддерживающей терапии;

- группа 2б (n=7) - пациенты с выраженной смешанной ДЛП, которым проводилось курсовое применение непрерывного аппаратного ПФ и последующим назначением медикаментозной поддерживающей терапии.

Забор крови для исследований производили натощак через 12 часов после последнего приема пищи и лекарственных препаратов в одно и то же время суток (утром). Определение концентрации ОХС, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) проводили с помощью стандартных наборов и спектрофотометра фирмы “Кормэй” (Польша). Расчет показателей холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) проводили по формулам Friedewald W.T. [17].

ПФ проводили на аппарате AS.TEC 204 (Fresenius) с использованием наборов PL1. Объем замещаемой плазмы составлял 1200-1500 ml в зависимости от объема циркулирующей крови. В качестве плазмозамещающих растворов использовали Sol.Refortani 6% или HAES 6%, Sol. Ringeri, Sol.Acesoli.

Медикаментозная поддерживающая гиполипидемическая терапия проводилась с использованием аторвастатина (Трован, Pharmacare Int. Co.) в суточной дозе 10 мг после проведения ПФ в послеоперационном периоде АКШ.

Сопутствующая медикаментозная терапия в послеоперационном периоде включала бета-блокаторы, дилтиазем, аспирин, тиклопидин. При необходимости назначались нитраты пролонгированного действия. Предоперационная подготовка и послеоперационное ведение больных в условиях хирургического отделения были идентичны во всех группах.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования была проведена оценка динамики показателей липидного состава плазмы крови в раннем послеоперационном периоде АКШ для определения критериев и сроков назначения лечебного ПФ. В результате проведенных исследований установлено, что в течение первых 10-14 суток после АКШ у пациентов с исходно выраженной ДЛП имеют место 2 варианта изменения показателей липидного состава плазмы крови: 1-й - уменьшение исходных значений ОХС, ТГ, холестерина ЛПВП и ЛПНП на 1-3 сутки после операции на 37-45%, 40-47,5%, 10-14,8% и 45-51%, соответственно, с последующим увеличением перечисленных показателей до умеренных значений; 2-й - уменьшение исходных значений ОХС, ТГ, холестерина ЛПВП и ЛПНП на 1-3 сутки после операции на 32-38%, 30-34,2%, 11-15,4% и 31-37%, соответственно, с последующим увеличением перечисленных показателей до значений, равных или превышающих исходные. Пациенты, у которых установлен 1-й вариант изменений липидного состава плазмы крови (n=12), в исследование не включались. Динамика показателей липидного состава плазмы крови у больных, у которых показатели ОХС и ТГ на 10-14 сутки после АКШ были равны или превышали исходные значения (n=30), представлена втаблице 1.

Таблица 1.Показатели липидного состава плазмы крови больных ИБС с выраженной ДЛП (n=30) в пред- и раннем послеоперационном периоде АКШ (X + Sx)

Примечание: - различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне значимости *-р <0,05; **-р <0,01; ***-р <0,001; ****-р <0,0001.

Как показывают результаты проведенного исследования, у пациентов с выраженной ДЛП гиполипидемическую терапию необходимо начинать не позднее, чем через 14 суток после АКШ. Именно в этот период всем пациентам был проведен 1-й сеанс непрерывного аппаратного ПФ. Результаты анализа данных, полученных после проведения 1-го сеанса аппаратного непрерывного ПФ показали, что данное воздействие наиболее эффективно у пациентов с исходно выраженной гиперхолестеринемией при нормальных или погранично повышенных значениях ТГ. Эти пациенты составили группу 2а. В тех случаях, когда исходно имела место смешанная ДЛП, показатели ОХС после 1-го сеанса аппаратного непрерывного ПФ оставались выше 6,0 мМ/л. Этим пациентам (группа 2б) проводился повторный сеанс аппаратного ПФ. Результаты оценки эффективности данного воздействия представлены в таблице 2.

Таблица 2.Изменения показателей липидного состава плазмы крови у больных ИБС с сопутствующей выраженной ДЛП в процессе курсового применения аппаратного непрерывного ПФ в раннем послеоперационном периоде АКШ (X + Sx)

Примечание: - различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне значимости *-р <0,05; **-р <0,01; ***-р <0,001; ****-р <0,0001.

При повторном воздействии степень снижения ОХС составила 8-15% по сравнению с данными после 1-го сеанса, и показатели ОХС были снижены в среднем до 5,3 + 0,29 мМ/л. При этом на фоне снижения ТГ на 6,9-17,4% по сравнению с результатами после 1-го сенаса, нормализации этого показателя у пациентов с выраженной гипертриглицеридемией и после 2-го сеанса достигнуто не было.
Таким образом, для коррекции выраженной гиперхолестеринемии эффективным является курсовое применение аппаратного непрерывного ПФ в количестве 1-го (у пациентов с исходно выраженной гиперхолестеринемией), при выраженной гиполипидемической эффективности, но значениях ОХС выше 6,1 мМ/л, 2-х (у пациентов с исходно смешанной ДЛП) сеансов воздействия.

Результаты оценки длительности эффекта ПФ (группа 1) представлены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика показателей липидного состава плазмы крови у больных ИБС с сопутствующей выраженной ДЛП в течение 1-го месяца после курсового применения аппаратного непрерывного ПФ в раннем послеоперационном периоде АКШ (X + Sx)

Примечание: - различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне значимости *-р <0,05; **-р <0,01; ***-р <0,001; ****-р <0,0001.

Полученные данные свидетельствуют о том, что гиполипидемический эффект ПФ сохраняется в течение 14 дней. Как видно из представленной таблицы, через 30 суток после проведения ПФ имеют место негативные изменения показателей липидного состава плазмы крови по сравнению с предыдущим этапом наблюдения. Так, по сравнению с данными, полученными через 1 и 14 суток после проведения ПФ, достоверно увеличиваются концентрации ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ.

Учитывая полученные результаты, в дальнейшем не позднее, чем через 2 недели после проведения ПФ, пациентам назначалась поддерживающая медикаментозная гиполипидемическая терапия. С этой целью применялся аторвастатин (Трован) в суточной дозе 10 мг. Дальнейшая оценка эффективности лечения проводилась через 1 месяц после проведения ПФ. Результаты этих исследований у пациентов группы 2а представлены втаблице 4.

Таблица 4. Динамика показателей липидного состава плазмы крови у больных ИБС с сопутствующей выраженной гиперхолестеринемией в процессе комплексного применения аппаратного непрерывного ПФ и поддерживающей медикаментозной терапии с использованием аторвастатина (Трован) в послеоперационном периоде АКШ (X + Sx)

Примечание: - различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне значимости *-р <0,05; **-р <0,01; ***-р <0,001; ****-р <0,0001.

Как видно из представленной таблицы, у пациентов данной группы показатели ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ через 30 суток после проведения ПФ на фоне проведения поддерживающей медикаментозной терапии с использованием аторвастатина (Трована) в суточной дозе 10 мг не только сохраняются на достигнутом уровне, но и приближаются к верхней границе нормы. Аналогичные результаты получены у пациентов группы 2б (таблица 5).

Таблица 5. Динамика показателей липидного состава плазмы крови у больных ИБС с сопутствующей выраженной смешанной ДЛП в процессе комплексного применения аппаратного непрерывного ПФ и поддерживающей медикаментозной терапии с использованием аторвастатина (Трован) в послеоперационном периоде АКШ (X + Sx)

Примечание: - различия достоверны по отношению к исходным значениям при уровне значимости *-р <0,05; **-р <0,01; ***-р <0,001; ****-р <0,0001.

Таким образом, для эффективной коррекции липидного состава плазмы крови у больных ИБС с выраженной ДЛП в послеоперационном периоде АКШ, с точки зрения достижения максимально быстрого эффекта, с одной стороны, и сохранения результатов воздействия, с другой, оптимальным является комплексное применение ПФ (на 10-14 сутки после АКШ) и поддерживающей медикаментозной терапии с использованием аторвастатина (Трован) в суточной дозе 10 мг, которая должна начинаться не позднее, чем через 2 недели после первого курса ПФ.

Оценка результатов, проведенная через 3 месяца после курса ПФ, показала, что на фоне поддерживающей медикаментозной терапии у пациентов, включенных в исследование, имеет место различный характер изменений показателей липидного состава плазмы крови. Как видно из таблицы 4, у больных группы 2а, у которых исходно имела место гиперхолестеринемия при погранично повышенных значениях ТГ, через 3 месяца после проведения ПФ и поддерживающей медикаментозной терапии не отмечено достоверных изменений ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ. Контроль данных параметров проводился каждые следующие 30 суток, и через 6 месяцев от начала лечения у 6 пациентов установлено повышение ОХС и ХС-ЛПНП на 37-42% и 53-64% при незначительном (на 5-8%) повышении ТГ. Этим пациентам был проведен повторный ПФ, в результате которого концентрации ОХС и ХС-ЛПНП были снижены на 21-24% и 29-33,1%, соответственно, до пограничных значений после 1 процедуры ПФ. После чего поддерживающая медикаментозная гиполипидемическая терапия с использованием аторвастатина (Трована) была продолжена. В результате наблюдений в течение последующих 6-ти месяцев достоверного повышения показателей липидного состава плазмы крови не установлено, и к исходу 12-ти месяцев после АКШ у этих пациентов имели место пограничные значения показателей ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ. Как видно из результатов, представленных в таблице 5, у пациентов группы 2б через 3 месяца показатели ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ повысились на 38-46%, 54-62% и 36-58%, соответственно. После проведения повторного ПФ поддерживающая медикаментозная гиполипидемическая терапия с использованием аторвастатина (Трован) была продолжена. Как показывают представленные в таблице 5 результаты дальнейших исследований, необходимость проведения третьего курса ПФ у пациентов данной категории имела место через 6 месяцев после повторного ПФ. Эффективность данного воздействия также была высокой, и через 3 месяца на фоне поддерживающей медикаментозной терапии с использованием аторвастатина (Трован), то есть к исходу 1-го года после АКШ, показатели липидного состава плазмы крови у данной категории пациентов были близки к верхней границе нормы.

Таким образом, схемы коррекции нарушений липидного состава плазмы крови в послеоперационном периоде прямой реваскуляризации миокарда включают в себя:
- у больных ИБС с выраженной гиперхолестеринемией проведение одного сеанса аппаратного непрерывного ПФ на 10-14 сутки и через 6 месяцев после АКШ с последующим после каждого сеанса ПФ назначением аторвастатина (Трован) в суточной дозе 10 мг в качестве поддерживающей медикаментозной терапии;
- у больных ИБС с выраженной смешанной дислипопротеинемией проведение 2-х сеансов аппаратного непрерывного ПФ на 10-14 сутки после операции, 1-го сеанса ПФ через 3 и 9 месяцев после АКШ с последующим после каждого курса ПФ назначением поддерживающей медикаментозной терапии с использованием аторвастатина (трован) в суточной дозе 10 мг.

ВЫВОДЫ

Таким образом, применение непрерывного аппаратного ПФ у больных ИБС с выраженной ДЛП на 10-14 сутки после АКШ позволяет проводить коррекцию нарушений липидного состава плазмы крови в течение 5-7 дней, что значительно сокращает сроки лечения и позволяет снизить суточную дозу гиполипидемических препаратов, используемых для поддерживающей терапии. Последующее применение аторвастатина (Трован) у этих пациентов в суточной дозе 10 мг обеспечивает длительное сохранение достигнутого результата. Использование данного метода позволяет значительно повысить результативность хирургического восстановления коронарного кровотока у наиболее тяжелой категории пациентов с ИБС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Преимущество современных препаратов гидроксиэтилированного крахмала в ряду плазмозамещающих инфузионных растворов // Вестн.службы крови России. – 1998. – N 3. – C. 41-45.

2. Лечение атеросклероза и гипертонической болезни с применением методов экстракорпоральной терапии/ Малая Л.Т., Топчий И.И., Волков В.И. и др. // Вестн. АМН СССР. – 1991. – N 3. – С.30-35.

3. Метод для оценки качества препаратов декстрана / Козлов А.А., Берковский А.Л., Простакова Т.М. и др. // Актуальные проблемы улучшения качества кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органотерапевтических препаратов. – 1991. М. – с.83.

4. Поверхностный заряд мембран эритроцитов при нарушениях липидного обмена по данным микроэлектрофореза, Н+ - титрования и флуоресцентных исследований / Бондарь О.П., Холодова Ю.Д., Смирнова И.П. и др. / / Украинский биохимический журнал. - 1988. - Т.60, No 1. - С.74-84.

5. Ранние и одногодичные результаты коронарного шунтирования: связь с дислипопротеинемий / Агапов А.А., Власов Э.Е., Акчурин Р.С. и др. // Кардиология. - 1996.- N 12. - С.13-17

6. Свиридов С.В. Гетерогенные коллоидные плазмозамещающие растворы: настоящее и будущее. – Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. – 1999. – N 2. – С.11-18

7. Состояние липидного обмена, агрегация тромбоцитов и микроциркуляция у больных стенокардией в процессе лечения плазмаферезом / Кириченко Л.Л., Лекохмахер С.С., Порунова А.К. и др. // Кардиология. – 1990. – N 8. – С. 10-14

8. Щепотин Ю.Б. Реактивность микрососудов, тканевой кровоток и гиперлипидемия у больных ишемической болезнью сердца / / Врачеб.дело.-1980. - No 9. - С.50-52

9. Attenuation of microvascular permearbility disfunction in postischemic striated muscle by hydroxyethyl starch / Mehmet C.O., Michael F., Bashir A. et al. // Microvascular Research. – 1995. – V.50. – P.71-79

10. Bambauer R., Schiel R., Latza R., Klinkman J. Treatment of severe hyperlipidemia: six years experience with low-density lipoprotein apheresis // Artif Organs. – 1996. – V.20. – N 3. – P.336-339.

11. Brown G., Fuster V. Impact of management in stabilization of coronary disease.-Philadelfia: Lippincott Raven, 1996.-350

12. Dart A, Jerums G. A multicenter double-blind one-year study comparing safety and efficacy of atorvastatin in patients with hypercholesterolemia // Am.J.Cardiol.- 1997.- Vol.80.- P. 39-44.

13. Decreased low-density lipoprotein oxidation after repeated selective apheresis in homozygous familial hypercholesterolaemia / Napoli C., Ambrosio G., Scarpato N. et al. // Am.Heart J. – 1997.-V.133. – N 5. – P.585-595

14. Effect of LDL apheresis on oxygen tension in skeletal muscle in patients with cardial allograft vasculopathy and severe lipid disorder / Matschake K., Mrowietz C., Sternitzky R. et al. // Clinical Hemorheology and Microcirculation. – 2004. – V.30. – N 3,4. – P.263-271

15. Effect of plasma lipids on blood viscosity in patients with cerebrovascular disease/ Velcheva I., Antonova N., Dimitrova V. et al. // 13th Conference of the European Society for Clinical Hemorheology, June26th-29th 2005. – Siena, Italy. – Abstract book. – P.39

16. Five-year angiographic follow-up of factor associated with progression of coronary artery disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS). CASS Participating Investigator and Staff / Alderman E.L., Corley S.D., Fisher L.D. et al. // J.Am.Coll.Cardiol.-1993.-V.22.-P.1141-1154

17. Friedewald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge// Clin.Chem. – 1972. – N 18.- P.499-502

18. Goldstein B.L., Hofschire P.J., Sears T.D., Rayburn W.F. Long-term plasmapheresis in the homozygous hyperlipidemic patients // Am. Heart J. – 1991. – V.122. – N 5. – P.1465-1466

19. Kanakaraj P., Singh M. Influence of hypercholesterolemia on morphological and rheological characteristics of erythrocytes / / Atherosclerosis. - 1989. - V.76, No2-3. - P.209-218

20. Laubenthal H. Dextrananaphilaxie, Pathomechamismus and Prophilaxe. Springer-Verlang. – P.51-83.

21. Roitman E., Dementeva I. Hemorheological response to plasmapheresis //13th Conference of the European Society for Clinical Hemorheology, June26th-29th 2005. – Siena, Italy. – Abstract book. – P.39.

22. Stewart W.J., Hoogwerf B.J. Lipid-lowering therapy after coronary arthery bypass surgery: the Post-CABG trial // Cleve.Clin.J.Med. - 1997. - V.64. - N 7. - P.347-351.

23. Thompson G.R., Lowenthal R., Myant N.B. Plasma exchange in the management of homozygous familian hypercholesterolaemia // Lancet. - 1975. – P.1208-1211

24. Wood D. European and American reccomendations for coronary heart disease prevention // Eur.Heart J.- 1998.-Vol.19.- P.12-19