На протяжении последних десятилетий в структуре заболеваемости и смертности населения всех стран мира, лидирующие позиции занимают болезни системы кровообращения (БСК). Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) высока даже в тех странах, где наблюдается снижение смертности от данного заболевания [10, 15]. Стабильная стенокардия (СС) является одной из наиболее распространенных форм ИБС [8, 10]. Распространенность стенокардии напряжения в популяции составляет в среднем 5-7%, смертность больных СС от сердечно-сосудистых причин в течение года – около 2%, частота развития нефатального инфаркта миокарда — 3 - 3,5% ежегодно [14]. Считается, что распространенность стенокардии зависит от возраста и пола пациентов. В среднем возрасте стенокардия встречается у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин.

Наиболее частая причина ИБС — атеросклеротический процесс, который наблюдается в 95-97% случаев заболевания и, согласно современным представлениям, ассоциируется с воспалением. Наличие хронического воспаления приводит к нарушению иммунитета у больных ИБС [19, 21, 23]. У пациентов с данной патологией в возрасте 40-60 лет развиваются нарушения как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета. Снижение количества Т-лимфоцитов находится в обратно пропорциональной зависимости от концентрации в крови триацилглицеридов. Несмотря на нормальное содержание В-лимфоцитов наблюдается тенденция к стимуляции образования иммуноглобулинов основных классов, как правило, за счет Ig G. При этом отмечено повышение уровня аутоантител и иммунных комплексов [9, 16]. Следует учитывать, что степень активности иммунной системы не является величиной постоянной, поскольку подвержена возрастным, ситуационным колебаниям. В свою очередь, иммунитет регулируется различными супрессорными клетками и цитокинами. Установлено, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, локально продуцируются клетками в атеросклеротических бляшках. Они координируют межклеточные взаимодействия и моделируют функции клеток сосудистой стенки. Получены убедительные данные о том, что цитокины — маркеры атеросклеротического риска и эндотелиальной дисфункции. В настоящее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний наибольшее значение имеют провоспалительные цитокины: IL-1β, IL-6, ФНО-α [12, 21], которые воздейтвуют на сердечно-сосудистую систему с помощью различных механизмов. Несмотря на то, что сердце не относится к основным источникам секреции цитокинов, их уровень повышается в периферической крови при различных формах патологии сердечно-сосудистой системы, часто являясь критерием оценки тяжести течения заболевания [9, 12, 16]. В последнее время достаточно глубоко изучена их роль при выраженных нарушениях функции сердечно-сосудистой системы, при развитии хронической сердечной недостаточности [19, 21, 23]. Однако, остается малоизученным вопрос о влиянии сердечно-сосудистых препаратов и методов вторичной профилактики на систему цитокинов у больных со стабильным течением ИБС – при стенокардии напряжения (СН) ФК I–II.

Антиатеросклеротическая терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (внезапной коронарной смерти, инфаркта миокарда, инсульта) [3, 10, 17]. Лекарственные препараты данного класса эффективно снижают смертность от сердечно-сосудистых осложнений, хорошо переносятся больными и достаточно безопасны [4, 8, 11]. Статины являются игибиторами фермента гидроксиметилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА). Этот фермент регулирует скорость образования мевалоновой кислоты из ацетилкоэнзима А (первый этап эндогенного синтеза холестерина) [4, 17]. Гиполипидемическое действие связано со снижением уровня общего холестерина (ХС) за счет ХС ЛПНП. В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопротеина до 55%. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% - «правило шести» [3, 5]. Многоцентровые рандомизированные клинические испытания показали высокую эффективность статинов не только в качестве гиполипидемических средств, но и средств, снижающих смертность и предупреждающих развитие осложнений от ИБС и других васкулярных заболеваний [4, 7, 22]. Положительное действие статинов связано с подавлением биосинтеза холестерина в гепатоцитах, что приводит к снижению ХС ЛПНП, и с наличием многочисленных плейотропных (pleiwn (греч.)-более tropos-направление) эффектов [3, 4, 10]. Плейотропия является главным источником положительного влияния статинов в первые месяцы лечения. Благодаря многочисленным дополнительным эффектам статины улучшают свойства пораженных артерий, оказывают антитромботическое и противовоспалительное действие и стабилизируют атероматозные бляшки, что способствует предупреждению целого ряда жизнеугрожающих событий [5, 17].

На сегодняшний день аторвастатин - один из самых мощных синтетических ингибиторов фермента биосинтеза холестерина 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы [3, 13, 20]. Антиатерогенные и «нелипидные» (плейотропные) свойства аторвастатина были убедительно продемонстрированы в ряде многоцентровых исследований.

В статье речь пойдёт о противовоспалительных свойствах аторавастатина. Мы задались целью уточнить, способно ли данное плейотропное действие аторвастатина влиять на активность цитокинов у больных со стабильной стенокардией напряжения. Однако, применение только препаратов указанных групп не позволяет в полном объеме решить проблему медикаментозной терапии стенокардии. Это вызывает необходимость разработки и совершенствования новых способов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В последнее время все большее значение приобретают немедикаментозные методики лечения. Сочетание последних с рациональной фармакотерапией позволяет снизить дозу лекарственных препаратов, потенцируя положительный эффект. Получено много фактических данных, раскрывающих специфические особенности воздействия физических факторов, с указанием их патогенетической направленности при ИБС. Большое внимание уделяется возможности использования гипобаротерапии. Лечебные и физические факторы данного немедикаментозного метода, обладая рядом достоинств и оказывая влияние на основные патогенетические звенья ИБС, способствуют улучшению нервной и гуморальной регуляции коронарного кровообращения и деятельности миокарда [1, 18]. Поскольку при стенокардии нарушение баланса между доставкой и потребностью миокарда в кислороде, возникающее вследствие поражения коронарных артерий, приводит к кислородному голоданию сердечной мышцы, гипокситерапия должна рассматриваться как один из основных немедикаментозных способов в системе современных методик профилактики, лечения и медицинской реабилитации у данной категории пациентов. Гипокситерапия улучшает функциональное состояние, работоспособность, жизнеспособность и качество жизни путем дозированных гипоксических воздействий [6]. Основным тренирующим (лечебным) фактором, лежащим в основе данной методики, является низкое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, создаваемое в гипобарических условиях (в барокамерах). Применяемые режимы методики являются щадящими, так как ориентированы на состояние больных с парциальной функциональной недостаточностью отдельных органов или систем организма [18]. Однако до настоящего времени отсутствуют данные о влиянии гипобаротерапии на качественные и количественные характеристики цитокинового звена иммунитета при стабильном течении ИБС. В связи с этим интерес представляет изучение влияния адаптации к гипобарической гипоксии на состояние цитокинового звена воспаления как важного фактора патогенеза коронарного атеросклероза. Установление противовоспалительного эффекта гипобаротерапии позволит обосновать ее применение в лечении кардиологических больных и рассматривать ее как немедикаментозный метод, потенцирующий антиатерогенный эффект статинов.

Одним из критериев эффективности медицинской помощи с точки зрения самого больного является качество жизни (КЖ). По определению ВОЗ, качество жизни – это характеристика физического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии [2]. Оценка КЖ должна включать характеристику социально-медицинского статуса: активность в повседневной жизни, работоспособность, способность выполнять социальную роль, интеллектуальные способности, эмоциональную удовлетворенность. Применение оценки КЖ в кардиологии позволяет проводить анализ эффективности терапии и реабилитационных мероприятий, обеспечивать мониторинг за состоянием больного, определять прогноз заболевания и, таким образом, способствует более полной оценке эффективности применяемых методов лечения.

Цель данного исследования — изучение показателей гуморального звена иммунитета, системной секреции цитокинов у больных со стабильным течением ИБС с учетом влияния различных методов лечения.

Материалы и методы.

Нами проведено обследование 120 человек, из них 105 больных ИБС со стенокардией напряжения I–II ФК и 15 практически здоровых лица, по половым и возрастным характеристикам соответствующих больным.

Диагноз ИБС и ФК стенокардии по классификации Канадской ассоциации кардиологов верифицировали на основании данных анамнеза, клиники, а также результатов инструментальных методов исследования, включавших ЭКГ, ВЭП.

Лица с острыми воспалительными заболеваниями, а также обострение хронических воспалительных заболеваний, сахарный диабет, резистентную к медикаментозной терапии АГ, тяжелые нарушения ритма, инфекционные заболевания, исключались из исследования.

Из 105 больных ИБС в исследование были включены только мужчины, так как у женщин данной возрастной категории заболеваемость оказалась в 3 раза ниже [8]. Основные группы и группу сравнения составили больные со стенокардией напряжения I-II ФК. 17 обследуемых (16,2%) имели в анамнезе инфаркт миокарда, 83,8% – ХСН ФК I. Распределение больных по группам представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от формы ИБС

Все пациенты, страдающие ИБС, разделены на 4 группы в соответствии с выбранным способом лечения. Больные ИБС, которые получали стандартную медикаментозную терапию с применением аторвастатина (Трован компания Pharmacare Int. Co.) в начальной дозе 10 мг/сут, составили 1-ю опытную группу. Пациенты 2-й опытной группы получали стандартную медикаментозную терапию в сочетании с гипобаротерапией. В 3-й группе больным проводилась комбинированная терапия аторвастатином (трованом) в дозе 10 мг/сут в сочетании с гипобаротерапией. Режим лечения соответствовал общепринятой методике проведения гипобаротерии для больных ИБС (экспозиция 60 мин, всего 7 -10 сеансов). Назначение аторвастатина (трована) в указанной дозе продолжалось и после окончания сеансов гипобаротерапии. Больные, получающие только стандартную медикаментозную терапию (β-блокаторы, антиагреганты, нитраты) составили 4 группу – группу сравнения, Дозы лекарственных препаратов подбирали индивидуально для каждого пациента, исходя из его клинического состояния.

Из сопутствующих заболеваний у больных ИБС чаще встречалась артериальная гипертензия (АГ) I – II степени (62,9%), реже - дисциркуляторная энцефалопатия (3,9%), заболевания желудочно-кишечного тракта (8,7%). До начала лечения уровень АД в группе больных ИБС с сопутсвующей АГ составил 152,13±1,55/92,22±1,26 мм рт.ст. На фоне проводимой терапии с учетом гипотензивных препаратов (дополнительно назначались иАПФ) уровень АД снизился до 130,14±2,33/82,17±2,12 мм рт.ст.

Исследования по изучению показателей гуморального иммунитета проводились на базе ЦНИЛ БелМАПО. Об активности процессов судили по концентрации в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов, суммарных иммуноглобулинов 3-х классов: Ig A, Ig G, Ig M, провоспалительных цитокинов: ФНО-α, IL-1β, IL-1RA. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов ( Ig A, Ig G, Ig M) проводилось при помощи метода Манчини. Количество ЦИК является интегральным показателем, позволяющим предположить их участие в развитии патологического процесса. Общее количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) устанавливали по методу V. Haskova преципитацией 3,75% полиэтиленгликолем (ПЭГ) [9].

Для определения цитокинов сыворотки крови использовали иммуноферментные тест-системы фирмы «Immunotech.а» (Франция). Исследование проводили в соответствии с инструкцией по использованию набора предприятия - изготовителя. В исследования был применен «сэндвич» - вариант твердофазного иммуноферментного анализа.

Для изучения качества жизни (КЖ) больных стабильной стенокардией напряжения использовался опросник SF-36, включающий 11 вопросов и 36 подвопросов. Расчет показателей качества жизни для каждого пациента производился по методике, предложенной разработчиками опросника SF-36. Результаты представлялись в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ. В результате каждый пациент получал 8 оценок (по 1 для каждого из доменов КЖ) от 0 до 100%.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета анализа Statistica 6,0.

Результаты и обсуждение.

Исходные результаты показателей ЦИК не имели значимых различий в представленных группах: 1 группа – 154,65±9,09; 2 группа – 153,26±8,09; 3 группа – 152,52±10,39; группа сравнения - 152,79±9,96, но были достоверно повышены по сравнению с показателями контрольной группы (104,79±9,45).

При определении исходного уровня иммуноглобулинов и цитокинов (ФНО-α, IL-1β, IL-1RА) у пациентов с ИБС получены результаты, представленные в таблице 2.  

Таблица 2. Показатели иммуноглобулинов, цитокинов у больных ИБС и лиц контрольной группы

 * различия статистически значимы (р<0,05).

Исходный уровень иммуноглобулина G и цитокинов в 1-й, 2-й, 3-й и группе сравнения был достоверно выше по сравнению с данными показателями контрольной группы. 

Динамическое наблюдение в исследуемых группах осуществлялось через 6 и 24 недели после окончания курса лечения. В ходе проведения исследования было оценено влияние гипобаротерапии как отдельного способа лечения, так и в сочетании с аторвастатином (трованом). Динамика ЦИК, иммуноглобулинов при различных способах терапии представлена в таблице 3.

Таблица 3. Уровни иммуноглобулинов, ЦИК в сыворотке крови больных ИБС в процессе применения различных способов лечения и у пациентов группы сравнения

Примечание: * - р< 0,05 – изменение исследуемых показателей до и после лечения; А – показатель до лечения; В – показатель через 1,5 месяцев лечения; С – показатель через 6 месяцев лечения

Анализ полученных данных свидетельствует о наличии более выраженного влияния на функциональную активность гуморального иммунитета при комбинированном воздействии гипобаротерапии в сочетании с аторвастатином. Выявлено достоверное снижение уровня ЦИК в группах, что, вероятно, связано с усилением анаболитических процессов в организме под воздействием вышеуказанных методов лечения. Отмечено достоверное повышение уровня Ig G в 1-й и 2-й группах, в то время как в 3-й наблюдалось достоверное снижение данного показателя.

В исследуемых группах проводилась также динамическая оценка цитокинов ФНО-α и IL-1β, IL-1RА. Под воздействием изучаемых способов лечения в 1-й и 3-й группах имелось достоверное снижение уровня цитокинов, причем в большей степени у пациентов, которым назначалось сочетанное применение гипобаротерапии и аторвастатина (трована) (уровень ФНО-α достоверно изменился с 43,5±10,51 до 17,07±6,53 пг/мл (р<0,05); IL-1β — с 42,59±12,35 до 14,12±7,31 пг/мл (р<0,05); IL-1RА — с 762,11±31,32 до 312,21±21,12 пг/мл (р<0,05). Во 2-й группе наблюдалась тенденция к снижению содержания ФНО-α и IL-1β, IL-1RА: среднее значение ФНО-α изменилось с 43,2±10,7 до 37,15±7,13 пг/мл; IL-1β — с 41,4±10,6 до 36,8±9,12 пг/мл; IL-1RА — с 778,12±24,32 до 724,42 ±17,12 пг/мл.

Как видно из представленных результатов, влияние на уровень провоспалительных цитокинов в большей степени регистрировалось при назначении аторвастатина (трована) в сочетании с гипобаротерапией. Применение гипобаротерапии в меньшей мере влияло на снижение медиаторов воспаления у больных стабильной стенокардией ФК I–II. Высокая степень снижения показателей в 3-й группе, вероятно, указывает на синергизм, при применении обоих способов лечения, в основном обусловленный противовоспалительной активностью аторвастатина. В группе сравнения достоверных изменений цитокинов не отмечено.

Наименьший уровень КЖ в изучаемых группах наблюдался по шкалам: физическое функционирование (PF), интенсивность боли (BP), общее состояние здоровья (GH) и жизненная активность (VT). Таким образом, качество жизни больных ИБС (стабильной стенокардией напряжения I и II ФК) имеет низкий уровень по всем шкалам анкеты SF-36 (не превышающий 56,3%) по сравнению с контрольной группой здоровых, за исключением шкалы психического здоровья, что обусловлено негативным влиянием симптомов заболевания на разные стороны жизнедеятельности пациентов.

В ходе исследования нами была проведена динамическая оценка показателей качества жизни у больных ИБС, во всех исследуемых группах в течение 6-ти месяцев. Через 6 месяцев на фоне комплексного лечения с использованием гипобаротерапии и аторвастатина , по сравнению с пациентами других групп, достоверно значимое улучшение было зарегистрировано по шкалам ролевого физического (с 62,11±10,13 по 79,17±3,14, р<0,05), общего состояния здоровья (44,17±8,26 по 67,14±6,24, р<0,05) и эмоционального функционирования (с 58,19±11,12 по 68,19±4,12, р<0,05). По шкалам физического функционирования, боли, жизнеспособности выявлена тенденция к улучшению.

Полученные данные свидетельтвуют о корригирующем влиянии аторвастатина (трована) в сочетании с гипобаротеранией на показатели гуморального звена иммунитета, цитокинового статуса и показатели качества жизни у больных ИБС. Разная эффективность влияния гипобаротерапии и аторвастатина (трована) на изучаемые показатели обусловлена разнонаправленным механизмом действия этих методов лечения. Положительное влияние комбинированной терапии выражено в значительном снижении уровней провоспалительных цитокинов на ранних этапах терапии, что, вероятно, обусловлено потенцированием двух способов лечения.

Литература:

1. Алешин, И.А. Опыт использования адаптации к прерывистой барокамерной гипоксии в кардиологии / И.А.Алешин, А.Н.Тиньков // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины. – Оренбург, 1994. – С. 100-104.

2. Аронов, Д.М. Методика оценки качества жизни больных с сердечно – сосудистыми заболеваниями / Д.М. Аронов, В.П. Зайцев // Кардиология. – 2002. – № 5. – С.92-95.

3. Арутюнов, Г.П. Современные подходы к профилактике и лечению атеросклероза. Новые статины - новые возможности / Г.П. Арутюнов // Актуальные вопросы кардиологии: сборник. – М., 2005. – С.10-17.

4. Атрощенко, Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца / Е.С. Атрощенко. – Минск: Белпринт, 2007. – 234 с.

5. Гиляревский, С.Р. Современные тенденции в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом: эффективность интенсивность режимов применения статинов / С.Р.Гиляревский // Сердце. – 2005. – Т. 4, № 2. – С. 3-6.

6. Горанчук, В.В. Гипокситерапия / В.В.Горанчук, Н.И.Сапова, А.О.Иванов. – СПб.: Элби-СПб, 2003. – 535 с.

7. Горбачев, В.В. Атеросклероз: учеб. пособие / В.В.Горбачев, А.Г.Мрочек. – М.: Книжный дом, 2005. – 607 с.

8. Гуревич, М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца: руководство для врачей / М.А.Гуревич. – М.: Практическая медицина, 2006. – 335 с.

9. Караулов, А.В. Клиническая иммунология / А.В.Караулов. – М.: Мед. информ. агентство, 1999. – 603 с.

10. Карпов, Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. – М.: Реафарм, 2003. – 243 с.

11. Майрон, Д. Современные перспективы применения статинов / Д. Майрон, С.Фазио, Л. МакРаэ // Междунар. мед. журн. – 2000. – № 6. – С.11.

12. Моисеев, В.С.Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно – сосудистых осложнениях / В.С.Моисеев, Е.П.Павликова, И.А.Мерай // Врач. – 2003. – № 3. – С.3-7.

13. Оганов, Р.Г. Аторвастатин – новый ингибитор ГМГ – КоА – редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий / Р.Г. Оганов, Н.М. Ахмеджанов // Кардиология. – 2000. – № 7. – С.62-67.

14. Перепеч, Н.Б. «Антиангинальный аккорд» – формулы гармонии и клиническая эффективность / Н.Б. Перепеч // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 11. – С. 9-17.

15. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России / В.И. Харченко [и др.] // Рос. кардиолог. журн. – 2005. – № 1 (51). – С.5-15.

16. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю.Гусев // Мед. иммунология. – 2001. – Т. 3, № 3. – С. 361-368.

17. Шевченко, О.П. Статины – ингибиторы ГМГ – КоА – редуктазы / О.П. Шевченко, А.О. Шевченко. – М.: Реафарм, 2004. – 110 с.

18. Шевченко, Ю.Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Ю.Л. Шевченко. – СПб.: Элби-СПб, 2000. – 383 с.

19. Feghali, C.A. Cytokines in acute and chronic inflammation /C.A. Feghali, Ph.D., T.M. Wright // Frontiers in Bioscience. – 1997. – № 1. – P. 12-26.

20. Hilleman, D.E. Atorvastatin: a potent new HMG – CoA reductase inhibitor / D.E. Hilleman, A. Seyedroubari // CVR & R. – 2000. – May. – P. 32-48.

21. Kleindienst, R Atherosclerosis as an autoimmune condition / R. Kleindienst, G. Schett, A. Amberger // Israel J. med. Sci. – 2001. – Vol. 31 – P.496.

22. Korren, M.J.Clinical outcomes in managed – care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid – lowering disease management clinics: the ALLIANCE study / M.J.Korren, D.B.Hunninghake // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P.1772-1779.

23. Ross, R. Atherosclerosis – an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – № 2. – P. 115-126.

Е.П. Воробьева