Публикации

Информация для специалистов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения и не может быть использована иными лицами, в том числе для замены консультации с врачом и для принятия решения о применении данных препаратов!

Кандидоз - Современные представления об этиологии, патогенезе и терапии кандидозного вульвовагинита

информация для специалистов
Кандидоз - Современные представления об этиологии, патогенезе и терапии кандидозного вульвовагинита

Вагинальные выделения являются одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачам профильных медицинских учреждений. Причиной вагинальных выделений могут быть как специфические (урогенитальный трихомониаз), так и неспецифические урогенитальные инфекционные заболевания (кандидозный вульвовагинит, бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит, десквамативный и аллергический вагиниты), а также цервициты различной этиологии.

Вульвовагиниты, вызванные Candida spp., составляют приблизительно третью часть всех случаев данного заболевания [10], занимая второе место после бактериального вагиноза. По данным российских авторов [1, 5], доля вульвовагинитов грибковой этиологии составляет 36%. Кандидозный вульвовагинит (КВВ) редко встречается у девочек до наступления менархе, к 25 годам хотя бы один диагностированный врачом эпизод имеют 50% женщин, а к началу периода менопаузы – 75% женщин, из них около 40-50% сталкиваются с проявлениями данного заболевания повторно [11, 13].

Развитие рецидивирующего КВВ, определяемого как четыре эпизода заболевания и более в течение года, отмечается у 5-10% женщин [21]. Рядом исследований [9, 12] продемонстрировано, что Candida spp. может быть выделена из нижних отделов мочеполового тракта у 20% (по данным отдельных исследований, до 55%) женщин без патологических выделений и других симптомов вульвовагинита.

Известно, что кандидоз способны вызывать около 20 видов Candida. От 85 до 90% штаммов дрожжевых грибов, выделенных из влагалища, относятся к С. albicans, среди non-albicans видов наиболее часто встречается Candida glabrata (4-4,2%). Следующими по частоте встречаемости среди возбудителей КВВ являются С. parapsilosis (2,26%), С. tropicalis (0,97-1%), С. krusei (0,32%) [22]. Значительно реже выделяют С. kefyr, С. guilliermondi, еще реже – другие виды, однако фактически любой вид Candida может быть причиной развития вульвовагинита [2, 6].

По мнению некоторых авторов [12, 21], non-albicans виды способны вызывать клинически схожие с С. albicans вагиниты, однако для них характерна резистентность к препаратам азолового ряда. Другие зарубежные исследователи [23] относят КВВ, вызванные non-albicans видами, к так называемым осложненным вульвовагинитам, составляющим приблизительно 10% случаев данного заболевания. Для осложненных вульвовагинитов свойственно более тяжелое течение, рецидивирующий характер заболевания, нередко симптомы заболевания проявляются на фоне сахарного диабета.

Среди сообщений о non-albicans вульвовагинитах доминируют случаи, вызванные С. glabrata. Остается спорным, является ли увеличение подобных случаев абсолютным или же отражает рост количества культуральных исследований по сравнению с рутинными микроскопическими методами.

Исследователями установлено, что для грибов рода Candida характерен диморфизм — один из основных факторов вирулентности, проявляющийся чере­дованием мицелиальной и дрожжевой фазы жизненного цикла, что демонстрируется широкими адаптационными возможностями возбудителя [6]. Наличие мицелиальной фазы позволяет колонии оптимально абсорбировать и утилизировать питательные вещества из окружающей среды, особенно при их дефиците. При благоприятных условиях происходит смена мицелиальной фазы на дрожжевую, характеризующуюся размножением почкованием. Смена фаз сопровождается изменением строения клеточной стенки, а также синтезом различных протеолитических ферментов.

Различают следующие этапы развития кандидозной инфекции: прикрепление грибов к поверхности слизистой оболочки (адгезия), увеличение численности возбудителя (колонизация), внедрение в эпителий (инвазия), преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки; попадание в соединительную ткань собственной пластинки; преодоление тканевых клеточных механизмов защиты, проникновение в сосудистое русло с последующей диссеминацией и поражением различных органов. Возникновение симптомов заболевания обусловлено ответной воспалительной реакцией тканей на инвазию, а также разными факторами вирулентности микроорганизма. Известно, что патогенность С. albicans определяется следующими факторами: адгезией к эпителиальным и эндотелиальным клеткам, продукцией протеиназ, формированием гиф и псевдогиф, переключением фенотипа, продукцией фосфолипаз и антигенной модуляцией в результате образования псевдогиф [19, 20, 24].

В настоящее время отмечается рост резистентности возбудителей кандидоза к антимикотическим средствам. По данным ряда авторов резистентность С. albicans к наиболее широко используемому в России противогрибковому средству флуконазолу составляет около 2,3%. С. glabrata чаще выделяется у женщин, получающих профилактическое лечение флуконазолом в низких дозах. Это отражает мнение ряда исследователей о взаимосвязи увеличения случаев non-albicans вульвовагинитов и назначения коротких курсов препаратов азолового ряда как местного, так и системного действия.

Хотя клинические проявления КВВ часто возникают без четко определяемой причины, существует ряд факторов, способствующих развитию данного заболевания. Известно, что во время беременности отмечается повышенная чувствительность слизистой оболочки влагалища к Candida spp., выражающаяся в увеличении численности колоний и частоты клинических проявлений вульвовагинита. Повышение уровня половых гормонов увеличивает содержание во влагалищном эпителии гликогена, который является источником углерода для Candida. Рядом исследователей [15, 16] продемонстрирована in vitro способность рецепторов С. albicans к взаимодействию с женскими половыми гормонами, что стимулирует образование мицелия и способствует возникновению клинических проявлений. У беременных симптомы КВВ наиболее часто встречаются в III триместре.

По данным ряда исследователей, установлено увеличение количества влагалищных колоний Candida spp. вследствие использования эстрогенсодержащих оральных контрацептивов. В других исследованиях [7] также установлено, что развитию клинических проявлений заболевания способствует использование внутриматочных спиралей (ВМС), диафрагм, спонжей, презервативов, спермицидных средств.

КВВ обычно не рассматривается как инфекция, передаваемая половым путем, вследствие наличия грибов рода Candida в составе влагалищной микрофлоры в норме. Ранее в своих клинических наблюдениях мы установили, что половой путь инфицирования имеет место у мужчин и редко встречается у женщин [4]. Количество эпизодов КВВ не зависит от числа половых партнеров в течение жизни или от частоты контактов, но может быть связано с особенностями сексуальной практики (в том числе с орогенитальными формами половых контактов) [11].

Развитию кандида-инфекции способствуют различные иммуносупрес-сивные состояния, в том числе и ВИЧ-инфекция. При этом не обнаружено различий между ВИЧ-инфицированными и здоровыми женщинами в степени риска развития урогенитального кандидоза [19]. Более того, рецидивирующий КВВ чаще встречается у пациенток, не страдающих ВИЧ.

Известно, что применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия сопровождается ростом влагалищной колонизации Candida spp. и возникновением клинических проявлений вульвовагинита. Этот процесс связан с элиминацией защитной микрофлоры влагалища, которая обеспечивает коло­низационную резистентность и препятствует инвазии Candida [18].

В ряде исследований [8, 17] показано, что КВВ чаше встречается у больных сахарным диабетом. Повышенный уровень глюкозы в крови у таких больных снижает фагоцитарную активность нейтрофилов, а также, являясь питательным субстратом, способствует росту колоний Candida. У больных сахарным диабетом II типа чаще выделяются non-albicans возбудители вульвовагинитов, особенно С. glabrata [14]. С. glabrata обладает устойчивостью к противогрибковым препаратам азолового ряда, особенно к флуконазолу, часто являясь причиной нозокомиальной инфекции.

В ряде клинических исследований определены факторы риска для развития КВВ, вызванного С. glabrata. К таким факторам относятся пожилой возраст, неконтролируемый сахарный диабет, предшествующее длительное профилактическое лечение флуконазолом в низких дозах.

В работе A. Spinillo et al. [25] также отмечены особенности течения вульвовагинитов, вызванных С. glabrata. Соотношение между С. albicans и С. gla­brata как возбудителей заболевания у женщин детородного возраста составило 10:1, у женщин в постменопаузальном периоде – 3:1. Эти показатели объясняются стимулирующим действием эстрогенов на рост и адгезию к клеткам влагалищного эпителия С. albicans. В указанном исследовании С. glabrata наиболее часто выделялась у ВИЧ-позитивных женщин. Также определялось рецидивирующее течение вульвовагинитов, вызванных С. glabrata, что обусловливалось неэффективностью лечения вследствие устойчивости мик­роорганизма к антимикотическим препаратам азолового ряда.

В клинической картине вульвовагинитов, вызванных С. glabrata, чаще отмечались жалобы на болезненность во время половых контактов, но значительно реже - на зуд. Жалобы на вагинальные выделения одинаково часто отмечались у пациенток с выявленными С. albicans и С. glabrata. При обследовании наружных половых органов эритема и отек встречались с одинаковой частотой в обеих группах. Физикальное обследование пациенток с С. glabrata характеризовалось наличием эритемы стенок влагалища, преобладанием белого творожистого отделяемого над отделяемым другого характера (слизистого, водянистого, гнойного, пенистого).

Другим часто выделяемым non-albicans видом является С. parapsilosis. По данным российских авторов [3], клиническая картина заболевания, обусловленная данным возбудителем, характеризуется скудными прозрачными слизистыми влагалищными выделениями, слабовыраженными воспалительными явлениями (гиперемия, отек). Те же авторы выявили особенности течения вульвовагинитов, вызванных С. tropicalis. В клинической картине таких заболеваний преобладают жалобы на зуд в области наружных половых органов, творожистые или белые сливкообразные выделения; отмечаются слабовыраженная гиперемия и отечность слизистой оболочки вульвы и влагалища. Также известно, что данный вид нередко обладает устойчивостью к флуконазолу.

Терапия кандидозного вульвовагинита должна быть комплексной, поэтапной, включать не только этиотропное лечение, но и ликвидацию предрасполагающих факторов, а также лечение сопутствующих заболеваний. Необходимо стремиться к максимально полной элиминации возбудителя. Дозировка и длительность лечения зависят от клинического течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

Выбор метода терапии зависит от многих факторов: формы заболевания, общего состояния больных, приоритетов пациентов и врачей.

Различают местные и системные методы лечения. К преимуществам местных препаратов относится то, что они практически не всасываются, создают высокую концентрацию антимикотиков на слизистой оболочке, обеспечивают быстрое уменьшение клинических симптомов. Поэтому их применение обосновано при беременности и лактации.

К недостаткам местной терапии следует отнести неравномерное распределение препарата по поверхности слизистой, что создает условия для сохранения резервуара инфекции. При этом не обеспечивается системная элиминация кандидозной инфекции в других резервуарах, что может приводить к рецидивированию инфекции. Многие пациентки указывают на неудобство использования, что снижает качество жизни. Перечисленные недостатки местных средств предопределяют актуальность системной терапии.

Преимуществом системных антимикотиков является высокая эффективность лечения, распределение во многие органы и ткани, а следовательно – воздействие на возбудителя в любой локализации. Одним из важных преимуществ системных антимикотиков является удобство применения по сравнению с местными вагинальными формами.

Схемы лечения острого кандидозного вульвовагинальнита системными антимикотиками:

· итраконазол (микотрокс) 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня, или 200 мг один раз в сутки в течение 3 дней;

· флуконазол (дифлокс) 150 мг внутрь однократно.

MicotroxСистемные антимикотики для лечения хронического КВВ (основной курс):

· итраконазол (микотрокс) 200 мг 1 раз в сутки 3-7 дней;

· флуконазол (дифлокс) 150 мг 3 раза с интервалом в 72 часа

· кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 5 дней.

Профилактика рецидивов хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинальнита:

· итраконазол (микотрокс) 200 мг 1 раз в день однократно в 1 день менструации 4-6 месяцев;

· флуконазол (дифлокс) 100-150 мг 1 раз в неделю 6 месяцев, затем в 1-й день менструации 6 месяцев;

· кетоконазол 100 мг 1 раз в неделю 6 месяцев.Diflox

Cистемная терапия кандидоза должная назначаться с учетом чувствительности возбудителя. Например, Candida non-albicans (С. glabrata, С. tropicalis, С. рarapsilosis) генетически устойчивы флуконазолу. Поэтому, если провести культуральную диагностику не представляется возможным, лечение следует проводить антимикотиком максимально широкого спектра действия – итраконазолом («Микотроксом»). Помимо широкого спектра действия, микотрокс обладает высокой липофильностью, поэтому сохраняется в тканях после окончания приема препарата в течение 3 суток, гарантируя элиминацию возбудителя.

Распространенной ошибкой является назначение для лечения кандидозного вульвовагинальнита полиеновых антимикотиков – нистатина, леворина, натамицина в качестве «системных» препаратов. Их биодоступность не превышает 5%, поэтому за пределами желудочно-кишечного тракта эти антимикотики неэффективны.

Результаты наших собственных исследований по применению итраконазола («Микотрокс», производства компании Pharmacare Int.Co,) в лечении кандидозного вульвовагинита, опубликованные ранее, свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата (Е.А. Левончук, 2007). Под нашим наблюдением находилось 26 пациенток с кандидозным вульвовагинитом: у 9 из них диагностирован острый, у 17 – хронический рецидивирующий КВВ. Выделение при бактериологическом обследовании у 23 больных C.albicans, у 2 – C.tropicalis, у одной – C.crusei подтверждает значительную распространённость резистентных к флуконазолу видов Candida non-albicans, которые выявлены у 13% пациенток с рецидивирующей формой заболевания.

Пациенткам назначалась терапия по предложенным выше схемам в соответствии с формой патологического процесса, что привело к разрешению патологического процесса в течение первых двух суток у всех больных с острым кандидозом и у 7 – с хроническим. У остальных 10 пациенток выздоровление наступило к концу основного курса лечения. Все пациентки проводимую терапию переносили хорошо. На фоне профилактической терапии рецидивы заболевания у 11 пациенток не отмечались, у 6 было незначительное обострение заболевания накануне менструации, которое не потребовало назначения дополнительной терапии.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости системного антимикотика микотрокса при лечении различных форм кандидозного вульвовагинита. Удобство применения и отсутствие побочных действий позволяет рекомендовать Микотрокс не только для лечения, но и для профилактики рецидивирующего кандидоза. Пациенткам с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом, при невозможности провести культуральную диагностику, в лечении следует отдавать предпочтение интраконазолу (Микотроксу).

Литература:

  1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. Нижний Новгород 2001,416с.
  2. Касабулатов Н.М. Вагинальный кандидоз. // Рус мед журн.- 2003. №11. С.985-989.
  3. Кисина В.И., Степанова Ж.В., Мирзабекова М.А., Курчавое В.А. Клинические особенности первичного и рецидивирующе­го урогенитального кандидоза у женщин и эффективность форкана в зависимости от видового состава Candida.// Вестн дерматол и венерол.- 2002. №2. С.61-63.
  4. Левончук Е.А. Половой путь передачи урогенитального кандидоза: мифы и реальность. //Медицинские новости. – 2008. № 8. С.39-40.
  5. Прилепская В.Н., Анкирская А.С, Байрамова Г.Р., Муравьева В. В. Вагинальный кандидоз. М 1997.
  6. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. М: Триада-Х 2001;248. П1.
  7. Barbone F. et al. A follow-up study of methods of contraception, sexual activity, and rates of trichomoniasis, candidiasis, and bac­terial vaginosis.// Am J Obstet Gynecol.- 1990:163:510.
  8. 8 . Bohannon N.J.V. Treatment of vulvovaginal candidiasis in pa­tients with diabetes.// Diabet Care.- 1998;21:451-456.
  9. Drake Т.Е., Maibach H.I. Candida and candidiasis: culture condi­tions, epidemiology, and pathogenesis.// Postgrad Med J.- 1973;53:83.
  10. Fleury F.J. Adult vaginitis.// Clin Obstet Gynecol.- 1981;24:407.
  11. Geiger A.M., Foxman В., Gillespie B.W. The epidemiology of vulvovaginal candidiasis among university students.// Am J Public Health.- 1995;85:1146.
  12. Goldacre M.J. et al. Vaginal microbial flora in normal young women.// Br Med J.- 1979; 1:450.
  13. Hurley R., De Louvois J. Candida vaginitis.// Postgrad Med .- 1979;55:645.
  14. de Leon E.M., Jacober S.J., Sobel J.D, Foxman B. Prevalence and risk factors for vaginal Candida colonization in women with type 1 and type 2 diabetes.// BMC Infect Dis.- 2002;2:1.
  15. Madani N.D. et al. Candida albicans estrogen-binding protein gene encodes an oxidoreductase that is inhibited by estradiol. //Proc Nat Acad Sci .-1994:91:922.
  16. McCourtie J.. Douglas L.G. Relationship between cell surface composition of Candida albicans and adherence to acrylic after­growth on different carbon sources.// Infect Immunol.- 1981:32:1234.
  17. McCormack W.M., Starko K.M., Zinner S.H. Symptoms associated with vaginal colonization with yeast.// Am J Obstet Gynec.- 1988;158:31-33.
  18. Oriel J.D., Waterworth P.M. Effect of minocycline and tetracy­cline on the vaginal yeast flora.// J Clin Pathol.- 1975;286-403.
  19. Odds F.C. In Candida and candidosis. Chronic mucocutaneous candidiosis.// Baltimore: University Park Press.- 1988; 104-110.
  20. Ross I.K., DeBernardis F., Emerson G.W. et al. The secreted aspartate proteinase of Candida albicans: physiology of secretion and virulence of a proteinase-deficient mutant.// J Gen Microbiol.- 1990;136:687-694.
  21. Sobel J.D. Pathogenesis and treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis.// Clin Infect Dis.- 1992; 14-.S148-153.
  22. Sobel J.D., Kapernick P.S., Zervos M. et al. Treatment of compli­cated Candida vaginitis.// Am J Obstet Gynecol.- 2001; 185:363- 369.
  23. Sobel J.D., Faro S., Forec R.W. et al. Vulvovaginal candidiasis: epidemiological, diagnostic and therapeutic considerations.// Am J Obstet Gynecol.- 1998;178:203-211.
  24. Sobel J.D., Mutter G., Buckley H.R. Critical role of germ tube formation in the pathogenesis of candidal vaginitis.// Infect Im-mun.- 1984;44:576-580.
  25. Spinillo A., Capuzzo E., Egbe Т. О et al. Torulopsis glabrata Vagini­tis.// Obstet Gynecol.- 1995;85:6.993-998.

 

Е.А.Левончук
«Медицинская панорама» 2010 №1

 

  • Наименование лекарственного средства : Дифлокс, Diflox
  • Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство для системного применения
  • КОД АТХ: J02АC01
  • Международное непатентованное название: Флуконазол
  • Фармацевтическая форма: Капсулы
  • Наименование лекарственного средства : Микотрокс, Micotrox
  • Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство для системного применения
  • КОД АТХ: J02АC02
  • Международное непатентованное название: Итраконазол, Itraconazole
  • Фармацевтическая форма: Капсулы