Остеопороз – прогрессирующее заболевание скелета, характеризующееся снижением массы кости и нарушением архитектоники костной ткани, приводящее к увеличению хрупкости кости и риска переломов [3]. Диагноз остеопороза базируется на основании ряда критериев, важнейшим из которых является определение минеральной плотности костной ткани (МПК).

По данным двуэнергетической рентгеновской денситометрии МПК пациента менее -2,5 стандартного отклонения от показателей здоровых молодых взрослых относится к определению «остеопороз» [6]. Без проведения костной денситометрии диагноз остеопороза правомочен у людей с деформациями или переломами позвонков, выявленными рутинными рентгенологическими методами исследования при исключении других заболеваний позвоночника, а также у пациентов, перенесших низкоэнергетические переломы костей периферического или осевого скелета.

В последние десятилетия было предложено множество вариантов классификации остеопороза: по этиологическому признаку, по степени нарушения МПК, по патогенетическому признаку и т.д. Наиболее приемлемой в практическом здравоохранении является классификация по возможным причинам, приведшим к развитию нарушений МПК (таблица 1).

Таблица 1.Этиопатогенетическая классификация остеопороза [ 1, 4, 5]

В общей структуре остеопороза на вторичные формы этого заболевания составляют от 15 до 20%, причем наибольшую часть составляет эндокринный остеопороз. Заболевания эндокринной системы могут приводить к остеопорозу различной степени выраженности и скорости развития а в зависимости от нарушений в гормональных функциональных группах. При дисбалансе функционального состояния гормональных метаболических систем, напрямую влияющих на костное ремоделирование (паратгормон, кальцитонин, витамин D), в короткий срок развиваются тяжелые формы остеопороза, которые трудно поддаются медикаментозной коррекции. В то же время нарушения анаболического гормонального ряда (инсулин, тироидные гормоны, гормоны гипофиза) не у всех пациентов вызывают значительные изменения МПК, влекущие за собой остеопоротические переломы [2].

Лечение остеопороза направлено на предупреждение переломов, что достигается увеличением или стабилизацией МПК и улучшением ее качества путем подавления интенсивной костной резорбции и/или стимуляции сниженного костеобразования.

В настоящее время существует целый ряд высокоэффективных лекарственных препаратов для лечения остеопороза. В практическом здравоохранении на сегодняшний день наибольшей доказательной базой обладают средства с антирезорбтивным действием. Выбор препарата для конкретного пациента обусловлен полом, вариантом остеопороза (постменопаузальный, сенильный, вторичный), его тяжестью (переломы в анамнезе), сопутствующими заболеваниями, предпочтительным путем введения и другими факторами. К наиболее мощным ингибиторам резорбции кости относятся бисфосфонаты (БФ). Несмотря на то, что первые данные по изучению воздействия данных препаратов на костный метаболизм получены более 30 лет назад, активно применять их для лечения стали в последние 10-15 лет.

БФ относятся к дифосфоновым кислотам в соответствии с международной номенклатурой и характеризуются наличием двух фосфатных групп, соединенных с атомом углерода С-Р связями; образованная ими структура Р-С-Р ранее определялась как дифосфат, а в настоящее время — как бисфосфат. Структурное сходство БФ с минералом кости — гидроксиапатитом, составляющим почти 2/3 общего веса кости, делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу и способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов. Аффинность к гидроксиапатиту, определяющая способность БФ откладываться в местах образования новой кости и имеет фундаментальное значение в фармакологическом действии этих препаратов. БФ сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет процесс нового ремоделирования, занимающий по времени 10 и более лет.

Бисфосфонаты относятся к группе химически стабильных аналогов пирофосфата, связывающихся в кости с гидроксиапатитом и подавляющих костную резорбцию путем уменьшения числа остеокластов, а также их активности. Бисфосфонаты сравнительно плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, и их абсорбция при приеме внутрь даже натощак не превышает 5%. Всасывание по существу блокируется, если препарат принимают с кальцием или с пищей, содержащей кальций и(или) ионы металлов, с которыми БФ могут образовывать нерастворимые соединения. При введении БФ различного класса от 20 до 80% абсорбированного вещества связывается костью в течение 12-24 часов [7]. Около 40-80% препарата выводится через почки, оставшееся количество поступает в кость. После парентерального или орального введения препарат может определяться в моче многие месяцы, а иногда и годы. Биодоступность невозможно оценить лабораторно, так как при низкой концентрации препарата в сыворотке возможна очень высокая концентрация его в кости вследствие десорбции, т. е. освобождения с поверхности, на которой он был адсорбирован. БФ не метаболизируются и выводятся с мочой в неизмененном виде, поэтому применение их у пациентов с почечной недостаточностью ограничено.

Механизм действия БФ основывается на влиянии на ключевые моменты костного ремоделирования: физико-химическое связывание с гидроксиапатитом, прямое воздействие на резорбционную активность остеокластов и стимуляция образования новой кости. Способность БФ подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать новообразование кости - основа лечебного действия этих препаратов при остеопорозе.

Клиническая эффективность различных представителей класса БФ зависит от степени аффинности к минералу кости и эффективности взаимодействия со специфическими молекулами в клетках-мишенях. Ранжирование препаратов БФ по степени антирезорбтивной эффективности представлено в табл. 2.

Таблица 2. Антирезорбтивная активность бисфосфонатов [7]

Наиболее изученным и хорошо зарекомендовавшим себя препаратом группы БФ является алендронат. Для использования в комплексной терапии остеопороза оригинальный препарат впервые был разрешен к применению FDA в 1995 году. На сегодняшний день используются две схемы применения лекарственного средства для лечения остеопороза: 10 мг внутрь ежедневно и 70 мг внутрь 1 раз в неделю. Исследования показали сходную эффективность двух режимов приема препарата, однако частота побочных эффектов оказалась более низкой при приеме 70 мг препарата один раз в неделю по сравнению с ежедневным приемом 10 мг, что, по мнению авторов, обеспечивает приверженность к длительному лечению [9].

Большинство исследований было проведено для изучения антирезорбтивной эффективносиь алендроната у женщин в менопаузе [11] и лишь несколько - у мужчин с идиопатическим остеопорозом [8].

Цель данного исследования - оценеп эффективности использования алендроната в лечении вторичного остеопороза у мужчин с эндокринной патологией.

Материалы и методы.
В исследование включено 14 мужчин в возрасте от 27 до 50 лет с раз-личной эндокринной патологией и стажем заболевания не менее 5 лет. Основным критерием включения в исследование было снижение МПК в поясничном отделе позвоночника менее -2,0 стандартного отклонения по сравнению с референсной базой данных денситометра. Обследование проводилось в условиях эндокринологического отделения РНПЦ РМиЭЧ.

Характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Клиническая характеристика участников исследования

Основной критерий исключения из исследования - использование ранее бисфосфонатов для лечения остеопороза. Прием препаратов кальция и витамина D на этапе отбора не являлся ограничением для включения в проект.

Исследование МПК проводилось в передне-задней проекции поясничного отдела позвоночника L1-L4 и проксимальных отделах бедренных костей методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии DEXA (GE Lunar Prodigy, США). Результаты исследования выражены в абсолютных единицах (г/см2), а также оценены по Z-критерию (количество стандартных отклонений от среднего МПК возрастной нормы) и Т-критерию (количество стандартных отклонений от пика костной массы) референсной базы данных европейской популяции соответствующего пола и возраста. Нормативные данные взяты из базы данных программного обеспечения денситометра. Точность проведения денситометрии обеспечена тремя уровнями контроля качества. Первый уровень – точность исследования самого прибора in vivo. Погрешность на первом уровне составляет не более 0,8% при исследовании позвонков поясничного отдела и не более 1,6% при исследовании проксимальных отделов бедренных костей [10]. Второй уровень - ежедневный контроль качества с помощью калибровочного блока, в котором содержится 6 независимых образцов для исследования плотности прохождения рентге-новских лучей. Третий уровень контроля качества – использование специального фантома-модели поясничного отдела позвоночника с заведомо известными параметрами МПК. Физикальное обследование включало измерение длины тела и веса, вычисление индекса массы тела (кг/м2).

Пациентам проведен трехмесячный курс терапии алендронатом (Остеотаб) в дозе 70 мг 1 раз в неделю на фоне постоянного приема карбоната кальция в дозе не менее 1000 мг в сутки в комплексе с витамином D3. Исходно и через 12 месяцев пациентам выполнена осевая денситометрия, биохимический анализ крови и анкетирование. Изменения МПК оценены по абсолютным значениям, а также в процентом отношении к исходному значению в расчете на 12-тимесячный. В анкету исследования были включены вопросы о наличии жалоб на субъективные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, дисфагия, боль при глотании, боль в животе, тошнота, рвота, диарея) на фоне терапии алендронатом.

Статистический анализ был проведен с использованием прикладной компьютерной программы STATISTICA 6,0. Основные описательные характеристики представлены в формате среднее значение ± ошибка среднего. Статистическая значимость различий средних величин в группе исследования до начала терапии и после оценивалась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона и критерия знаков. Различия считались достоверными при значении р<0,05.

Результаты и обсуждение.

Основным показателем эффективности лечения является процентное увеличение МПК, превышающее аппаратную погрешность прибора и исследования. Максимально допустимой суммарной ошибкой метода при повторном исследовании является 3%. С учетом максимально допустимой погрешности исследования и расчетов полученные в процессе исследования данные свидетельствуют о достоверном относительном увеличении МПК после проведения курсового лечения в сравнении с исходными. Денситометрические показатели в динамике оценивались нами по абсолютным значениям и стандартным отклонениям от референсной базы данных пика костной массы, включенной в программное обеспечение «enCore» версии 8.5 рентгеновского денситометра.

Статистический анализ динамики денситометрических данных в поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедренных костей выявил достоверное увеличение МПК в абсолютных значениях, что отражено в таблице 4.

Таблица 4. Динамика денситометрических показателей до и после лечения

* р<0,05

Более наглядно динамику эффективности курсового лечения алендронатом в сочетании с карбонатом кальция и витамином D в абсолютных значениях отражает рис. 1, а в процентном соотношении – рис. 2.

Как видно из рис. 1, в поясничном отделе позвоночника было достигнут средний уровень МПК 0,977 ± 0,025 г/см2, а в проксимальных отделах бедер – 0,893 ± 0,023 г/см2, что является статистически достоверным увеличением МПК (р<0,05).

Клиническую интерпретацию эффективности прироста МПК легче представить в процентном отношении. На рисунке 2 продемонстрирован более значительный прирост МПК в поясничном отделе, чем в проксимальных отделах бедер.

Вероятнее всего, это обусловлено тем, что при эндокринной патологии у мужчин в большей степени выражены нарушения МПК в губчатом компоненте кости по сравнению с компактным.
На этапе включения пациентов в исследование проведен инструктаж о правильном приеме препаратов из группы бисфосфонатов. Поскольку препарат был назначен мужчинам в возрасте до 50 лет на срок не более 3-х месяцев и в анамнезе отсутствовали какие-либо указания на заболевания желудочно-кишечного тракта, клинически выраженные побочные эффекты не зарегистрированы, что позволило в дальнейшем не проводить анализ переносимости лекарственного средства.

Заключение.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности комбинированной терапии алендронатом (Остеотабом) в дозе 70 мг еженедельно, карбонатом кальция и витамином D3, что подтверждено статистически достоверным (p<0,05) увеличением минеральной плотности костной ткани. Отсутствие клинически выраженных побочных эффектов повышало приверженность к лечению и не привело к досрочной отмене препарата.

Таким образом, алендронат (Остеотаб) в дозе 70 мг в неделю является эффективным и безопасным лекарственным средством и может использоваться в комплексной терапии вторичного эндокринного остеопороза у мужчин.

Литература:

1. Марова Е.И. // Остеопороз и остеопатии. – 1998. - №1. - С. 8-13.
2. В.А. Олейник [и др.] // Проблемы остеологии. - 2000. - т.3. - №1. – С. 65-78.
3. Poжинская, Л.Я. Системный остеопороз: Практическое руководство для врачей.- .М.: Издатель Мокеев, 2000. – 636 с.
4. Руденко, Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика. – Минск: «Белорусская наука», 2001.
5. Руководство по остеопорозу /Л.И. Беневоленская [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской. – Москва: БИНОМ, 2003.
6. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. 1994 – V. 843 – P. 1-129.
7. H. Fleisch et al. // Br J Clin Pract. – 1994. – Vol. 48, Vol. 6. – P. 323-326.
8. S. Gonnelli et al. // Calcif Tissue Int. – 2003. – Vol. 73. – P. 133–139.
9. T. Schnitzer [et al.] // Aging Clin. Exp. Res. – 2000. –Vol. 11. - P. 171-176.
10. Shepherd J.A. et al. // ISCD Annual Meeting, Miami, Florida, January 28-31, 2004. – USA, 2004. - Abstract №136
11. Tonito R.P. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. - P. 3109-3115.