Top.Mail.Ru

Публикации

Информация для специалистов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения и не может быть использована иными лицами, в том числе для замены консультации с врачом и для принятия решения о применении данных препаратов!

Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз: особенности диагностики и лечения на современном этапе

информация для специалистов
Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз: особенности диагностики и лечения на современном этапе

Впервые связь между снижением минеральной плотности кости и избытком глюкокортикостероидов (ГКС) была отмечена в 1932 году Кушингом, который при аутопсийном исследовании обнаружил остеопению в позвоночнике у 6 из 8 больных, погибших от “неясного полигландулярного синдрома” (в дальнейшем назван его именем).

В последующих исследованиях было убедительно доказано, что лечение ГКС может приводить к потере костной массы и переломам костей скелета [5,6]. Данное осложнение гиперкортицизма (ГК) получило название «глюкокортикоид-индуцированный остеопороз» (ГКОП), кроме того, широко используются синонимы глюкокоротикостероид-индуцированный остеопороз, глюкокортикоидный, стероидный остеопороз.

В этиологической структуре ГК выделяют:

-- центральный ГК (болезнь Иценко-Кушинга),

-- периферический ГК (синдром Иценко-Кушинга),

-- АКТГ-эктопированный синдром

-- медикаментозный ГК [2,3,4,10,20].

На сегодняшний день ГК является одной из основных причин в развитии тяжелой формы вторичного остеопороза. Среди причин ГК ведущее место занимает медикаментозный ГК, который составляет практически 99% [2,7,16,21]. По данным исследований, проведенных в Великобритании, 1,4% пациентов с различными заболеваниями принимали таблетированные ГКС в средних дозах 8 мг/сут, в течение 3 месяцев в году [24]. Основными причинами назначения ГКС являлись: ревматоидный артрит в 23 % случаев, ревматическая полимиалгия – в 22%, и в 18% - бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких [24,25].

Несмотря на высокую эффективность ГКС при неинфекционном воспалении, лечение препаратами данной группы ассоциируется с широким спектром побочных эффектов (таблица 1) [1,2,24]:

Таблица 1 - Частота встречаемости основных симптомов, характерных для гиперкортицизма (Lavin N.,1999)


Симптомы

Частота встречаемости, %

Атипичное ожирение

85-95

Артериальная гипертензия

80 – 85

Нарушение толерантности к глюкозе

80

Лунообразное лицо, багровый румянец

80

Абдоминальные стрии, красно-фиолетового цвета

55 – 65

Вирилизация

55 – 60

Олиго -/аменорея

60

Проксимальная миопатия

60

Остеопороз/остеопоротические переломы

40 – 50

Кожные инфекции

0-30

Гиперпигментация

5 –15

 

При этом медикаментозный ГК по спектру клинических проявлений имеет ряд отличий от эндогенного. В частности, для экзогенного ГК более характерно доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГКС [5,6,26,27]. В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутизм и вирилизация, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при центральном ГК [5,6]. Одинаково часто встречаются увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран [5,6]. Различия связывают, прежде всего, с тем, что при медикаментозном ГК отмечается подавление синтеза АКТГ, тогда как, при эндогенном ГК происходит увеличение синтеза кортикотропина и его предшественников, что приводит к гиперсекреции андрогенов и минералокортикоидов [23,28].

Одним из тяжелых последствий длительной терапии ГКС является ГКОП, занимающий не только первое место в этиологической структуре вторичного остеопороза, но и обуславливающий более половины всех случаев остеопороза в молодом возрасте [10,12,25].

Наиболее интенсивная потеря костной массы отмечается в первые 6-12 месяцев от начала терапии ГКС, достигая 15% в год, затем замедляется и выходит на плато на уровне 3,5% в год [2,10,16]. Негативное влияние ГК на МПК по мере увеличения длительности терапии носит нелинейный характер. На фоне приема высоких доз ГКС (более 20 мг/сут) потеря костной массы развивается преимущественно в поясничном отделе позвоночника (20 - 30%) в первые 6 - 12 месяцев терапии.

Отмечается зависимость ГК-индуцированной потери костной массы по мере увеличения дозы ГКС, однако до настоящего времени ведутся дискуссии по поводу наличия относительно безопасной доза ГКС. В недавних исследованиях было показано, что эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/м2, что примерно соответствует дозе экзогенно вводимого гидрокортизона 20 мг/сут у мужчин и 15 мг/сут у женщин. Если принять во внимание, что относительная активность гидрокортизона по отношению к преднизолону составляет 1:4, то физиологическая доза преднизолона не должна превышать 3,75 мг/сут у женщин и 5 мг/сут у мужчин [16,25].

Снижение костной массы при ГКОП происходит неравномерно в различных участках скелета. По мнению ряда авторов, снижение МПК может быть выражено как в проксимальных отделах бедренной кости, так и в области позвоночнике [26,27]. В то же время, данные эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что частота переломов шейки бедра у больных с ГКОП ниже, чем частота переломов позвоночника [25,28].

У пациентов с медикаментозным ГК без применения препаратов для лечения остеопороза отмечено развитие повторных переломов в 12% случаев, при этом в период менопаузы у женщин риск развития переломов увеличивался в 2-3 раза [2]. Данные о частоте переломов при медикаментозном ГК представлены в таблице 2:

Таблица 2 - Частота переломов у больных, получающих терапию ГКС


Авторы

Заболевание

N

Частота (%)

Локализация

Доза, мг/сут

Длительность, лет

Adinoft et al., 1983

Астма

128

11

ребра/позв.

30

8

Vеrstraeten et al.

Ревматоидный артрит

28

16,3

позв./бедро

8,9

4,7

Dykman et al., 1986

Ревматоидный артритCKB

93

18

позв.

15,6

4,0

Вadley et al., 1960

ЮРА

63

15

позв./другие

25

1,4 - 2,7

Luengo et al., 1991

Астма

35

20

позв.

8,0

8,5

СКВ – системная красная волчанка
ЮРА – ювенильный ревматоидный артрит

В случае эндогенного ГК продукция ГКС увеличивается в 4-10 раз и при хроническом воздействии приводит к снижению прочности преимущественно трабекулярной кости, что обуславливает развитие переломов тел позвонков, ребер, костей таза в 50-80% случаев [9,10,12].

Экзогенное введение синтетических аналогов ГКС приводит к развитию ГКОП у 30-50% пациентов, причем его частота и выраженность зависят от длительности приема препаратов, их суммарной дозы, возраста и массы тела, в меньшей степени - от способа введения [1,2,16,24].

Важное значение в прогнозировании развития остеопороза при медикаментозном ГК имеет оценка факторов риска, среди которых выделяют определенные (высокая кумулятивная доза ГКС, возраст 50 лет, постменопаузальный период) и вероятные (длительный прием ГКС, высокая ежедневная доза ГКС, молодой возраст (лет), низкая масса тела, женский пол (до менопаузы), снижение физической активности, воспалительные заболевания, другие общие факторы риска остеопороза) [5].

Патогенез ГКОП представляет собой сложный процесс, зависящий от различных эффектов ГКС на костный метаболизм и фосфорно-кальциевый обмен [29]:

gluk 2

Основные эффекты ГКС на костеобразование заключаются в снижении репликации клеток остеобластического ряда, уменьшении образования новых остеобластов, а также в усилении апоптоза и некроза. Результатом данных изменений является истощение клеточной популяции, способной к образованию кости [1,2,12].

Помимо прямого действия, ГКС оказывают непрямые эффекты, опосредуемые локальными факторами: снижение синтеза коллагена 1 типа и усиление экспрессии коллагеназы 111 типа, что приводит к уменьшению костного матрикса, а увеличение синтеза связывающих белков в свою очередь способствует снижению костеобразования [10,23].
Значительный прогресс в понимании механизмов развития ГКОП был достигнут благодаря открытию новых членов семейства лигандов ФНО-a и их рецепторов (RANKL, RANK, остеопротегерина), которые играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности остеокластов, кроме того являются молекулярными посредниками других медиаторов ремоделирования костной ткани. В опытах in vitro было показано, что ГКС подавляют образование остеопротегерина (ингибитор костной резорбции) и конкурентно стимулируют экспрессию RANKL (стимулятор костной резорбции) на остеокластах и стромальных костномозговых клетках. Высказано предположение о том, что быстрая потеря костной массы в начале ГКС-терапии связана со способностью ГКС увеличивать продолжительность жизни зрелых остеокластов, опосредуемое гиперэкспрессией RANKL [23] (таблица 3):

Таблица 3 - Характеристика RANKL, RANK и OPG.


Молекула

Синоним

Синтез/экспрессия

Эффект

Лиганд рецептора активатора NF- kB (Receptor Activator of NF-kB)

ODF (osteoclast inducing factor) TRANCE (TNF related activation- induced cytokine OPGL– osteoprotegerin ligand)

Активированные Т-лимфоциты и синовиальные фибробласты и др.

Образование, дифференцировка и активация остеокластов

Рецептор активатора NF-kB (Receptor Activator NF-kB)

 

Предшественники остеокластов, остеобласты, дендритные клетки, хондроциты

 

Остеопротегерин (ОПГ)

OCIF (osteoclast inhibitory factor)

 

Блокирует дифференцировку остеокластов, индуцированную RANKL

 

Экспериментальные данные последних лет по оценке влияния ГКС на костную резорбцию, выполненные на культуре остеокластов человека свидетельствуют о стимулирующем влиянии ГКС на остеокласты[12,16]. Кроме того, повышенное содержание ГКС в организме приводит к увеличению скорости резорбции костной ткани, обусловленное рядом патологических влияний. ГКС снижают абсорбцию кальция в кишечнике, воздействуя на рецепторы кальцитриола. В то же время, ГКС способствуют снижению тубулярной реабсорбции кальция и усиленному выделению его с мочой. Отрицательный баланс кальция в организме приводит к гиперсекреции паратиреоидного гормона, что в свою очередь усиливает процессы резорбции костной ткани [10,12,24]. Необходимо иметь в виду, что ГКС ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм больных, получающих терапию ГКС. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГКС терапии может иметь особенно важное значение в развитии остеопороза при ограничении поступления кальция с пищей.

Одним из значимых факторов в развитии снижения плотности кости при ГК является снижение уровня половых стероидов и подавление секреции соматотропного гормона ГКС [12,14,21]. Ингибирующее действие ГКС на ряд факторов роста, а также формирование гипогонадизма при ГК вносят свой вклад в снижение костеобразования и быстрое развитие системного ОП. Большой интерес в этом отношении вызывает роль дефицита дегидроэпиандростерона (ДЭАС) [23], который синтезируется в надпочечниках и является основным циркулирующим андрогеном у женщин. Адренокортикотропный гормон индуцирует синтез ГКС и ДЭАС, причем последний, как полагают, в определенной степени компенсирует катаболические эффекты ГКС, в том числе и на костную ткань. На фоне длительного лечения ГКС наблюдается подавление синтеза АКТГ, что приводит к снижению ДЭАС. Данные о корреляции между снижением МПК в различных участках скелета и сниженным уровнем сывороточного ДЭАС-сульфата потенциально свидетельствуют о роли дефицита ДЭАС в развитии ОП [21,23].

Особенности диагностики ГКОП. Приведенные выше данные о выраженных изменениях как количественных, так и к качественных характеристик костной ткани при наличии ГК, могут пояснить результаты эпидемиологических исследований свидетельствующие о том, что переломы позвонков при ГКОП развиваются при более высокой минеральной плотности кости, чем при инволюционном и постменопаузальном остеопорозе [3,25,29]. Согласно рекомендациям Британского национального общества остеопороза [16], Российской Ассоциации Остеопороза [3] по диагностике и лечению ГКОП пороговым значением для диагностики ОП у пациентов с ГК является значение Т-критерия менее - 1,5.

С целью ранней диагностики ГКОП в клинической практике используются следующие методы [2,12,16,17]:

  • костная денситометрия (двойная рентгеновская абсорбциометрия - ДРА) позвоночника, проксимальных отделов бедренной кости;
  • рентгеноморфометрия позвоночника;
  • определение маркеров костной резорбции (С-телопептиды, N-теллопептиды с пиридинолиновой сшивкой - NTX) и костеобразования (костный изофермент щелочной фосфатазы, остеокальцин).

Наличие любой формы эндогенного ГК является показанием к проведению ДРА осевого скелета. Кроме того, данное обследование необходимо выполнять всем пациентам, которым планируется длительное применение ГКС [5,11,13,]. Использование ДРА не исключает рентгеноморфометрическое исследование позвоночника, которое выполняется с целью выявления деформаций и переломов тел позвонков. Исследование маркеров костного метаболизма способствует индивидуализации терапии и адекватному мониторингу лечения [18].

Периодичность мониторинга МПК для оценки эффективности лечения должна составлять 1 раз в 6 месяцев, маркеров костной резорбции - 1 раз в 3-6 месяца [12,18].

Принципы лечения и профилактики ГКОП. Несмотря на то, что сведения о связи развития ГКОП на фоне длительной терапии системными ГКС известны с начала ХХ века, данные современных эпидемиологических исследований, к сожалению, свидетельствуют о том, что даже в странах Западной Европы профилактическое лечение ГКОП получают лишь 8-14% пациентов [25].

Согласно клиническим рекомендациям Российского Ассоциации Остеопороза при назначении ГКС на длительный срок (более 6 месяцев) в дозах более 5 мг в сутки одновременно целесообразно проведение профилактических мероприятий по развитию ОП, поскольку наиболее быстрые и выраженные изменения в костной ткани происходят в первые 6-12 месяцев от начала лечения ГКС [2,12,16].

Результаты исследований, включавших оценку эффективности лечебно-профилактических мероприятий ГКОП, представлены в таблице 4:

Таблица 4 - Эффективность методов профилактики и лечения ГКОП


Препарат

Авторы

n

Тип исследования

Влияние на МПК (%)*

препарат

контроль

Кальцитонин

G. Rizzatto et al., 1988

53

Лечение

+14,1

-2,2

Кальцитонин

W.Bohninget et al., 1990

36

Лечение

-0,9

-0,5

Кальцитонин

M. Luengo et al.,1990

62

Лечение

+4,0

-2,5

Кальцитонин

P. Sambrook et al.

103

Профилактика

-0,2

-4,3

Кальцитонин

L. Montemurro et al., 199

164

Лечение

-2,5

-15,0

Кальцитонин

J. Adachiet et al., 1997

31

Профилактика

-1,29

-4,95

Альфакальцидол

J. Reginsteret et al., 1997

145

Профилактика

+0,39

-5,67

Памидронат

I. Reid et al., 1998

40

Лечение

+19,6

-8,8

Этидронат

H. Muldern, A. Struys, 1994

20

Профилактика

+1,4

-5,0

Этидронат

P. Geusens et al., 1997

37

Лечение

+4,9

-2,4

Эстрадиол

G. Hall et al., 1994

42

Лечение

+3,8

-0,9

МФФ

R. Rizzol et al., 1995

48

Лечение

+7,8

+3,6

МФФ

G. Guaydier Souquieres et al., 1996

28

Лечение

+4,4

+1,9

Примечание: * МПК поясничного отдела позвоночника.

 

Специальным Комитетом Американского Колледжа Ревматологии (ACR) в 2001 году предложены рекомендации по профилактике и лечению ГКОП [17], включающие необходимость назначения препаратов кальция и витамина Д больным, на протяжении всего периода применения ГКС (таблица 5) [2,17]:

Таблица 5 - Суточные дозы кальция для профилактики ГКОП


Категория лиц

Суточная доза кальция, мг

Дети:
1-10 лет
11-18 лет 

 

600 – 800
1200 – 1500

Мужчины

1000 – 1500

Женщины:

  • получающие эстрогены
  • получающие витамин Д 

1500 – 2000
1000 – 1200
 800  –  1200

 

Эффективность использования комбинации препаратов кальция и активных метаболитов витамина Д для сохранения костной массы у больных, получающих ГКС терапию показана во многих контролируемых исследованиях [10,12,17,19]. Однако авторы руководства рекомендуют соблюдать строгий контроль уровня кальция в крови у больных, получающих активные формы витамина Д и препараты кальция [17].

Бисфосфонаты. Анализ результатов 5-ти наиболее крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований свидетельствуют об эффективности БФ (алендроната и ризендроната), как в профилактике, так и в лечении ГКОП [12,17]. В данных исследованиях у больных с различными заболеваниями, по поводу которых назначались ГКС (чаще при ревматоидном артрите и ревматической полимиалгии), применение БФ приводило к достоверному повышению значений МПК преимущественно в поясничном отделе позвоночника, причем данные результаты не зависели от возраста, пола и наличия менопаузы у женщин [12,15,21,22].

Полученные сведения позволили рекомендовать использование БФ в качестве препаратов первого выбора в сочетании с кальцием и витамином Д у следующих групп больных, получающих глюкокортикоиды [15,17,25]:

  • больные, которым только что назначена терапия ГКС (с целью предотвращения потерь костной массы) а также тем, кто длительно получает терапию ГКС, имеющих установленный ОП или остеопоротические переломы;

  • женщинам в пременопаузе и женщинам в постменопаузе, получающим заместительную гормональную терапию (ЗГТ), и мужчинам целесообразно назначать алендронат 5 мг/день либо ризендронат 5 мг/день;

  • женщинам в постменопаузе, не получающим ЗГТ, следует назначать либо алендронат 10 мг/день, либо ризендронат 5 мг/день.

Назначение БФ имеет несколько ограничений [14]:

  • женщинам репродуктивного возраста необходимо соблюдать правила контрацепции, поскольку влияние БФ на кости растущего плода изучено недостаточно;

  • с учетом того, что основной путь выведения БФ – почки, то больным с хронической почечной недостаточностью (сывороточный креатинин более 3) противопоказано использование препаратов данной группы.

Данные мета-анализа исследований (выполненных до 2005 года), посвященных оценке эффективности лечения и профилактики ГКОП, позволили рабочей группе Российской Ассоциации Остеопороза сформулировать следующие рекомендации:

  • прием системных ГКС в дозе 7,5 мг/сут и более продолжительностью свыше 3 месяцев требует проведения профилактических и лечебных мероприятий;

  • прием системных ГКС в дозе 2,5-7,5 мг/сут продолжительностью более 3 месяцев требует наблюдения и обследования для решения вопроса о необходимости проведения профилактических и лечебных мероприятий (оценка факторов риска, рентгеноморфометрия позвоночника, денситометрия);

  • алендронат в дозе 5-10 мг/сут является препаратом первой линии для профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза;

  • комбинация кальция и витамина Д должна назначаться всем больным, начавшим прием системных ГКС; доза витамина Д для взрослых составляет 800 МЕ/сут, а элементарного кальция – 1000-1500 мг/сут, включая витамин с пищей.

Кальцитонины и анаболические средства. Проведенные исследования по оценке эффективности кальцитонина (на фоне приема препаратов кальция и витамина Д), по сравнению с использованием обычной комбинации препаратов кальция и витамина Д у больных, принимающих ГКС не выявили статистически достоверных различий в отношении показателей МПК между двумя схемами терапии [10,12,17]. Данные результаты нашли отражение в рекомендациях того же руководства ACR, где сказано, что кальцитонин является средством второго ряда для лиц с низкой МПК, получающих длительное лечение ГКС [17,25]. Кальцитонин "может быть использован у тех, кто имеет противопоказания, плохо переносит или не желает принимать бисфосфонаты" [17]. В то время как Эксперты Российской Ассоциации Остеопороза рекомендуют назначение кальцитонина лосося «при выраженном болевом синдроме, связанном с компрессионными переломами позвонков при системной терапии ГК» [3]. Также для лечения глюкокортикоидного остеопороза могут использоваться активные метаболиты витамина Д [3].

Среди анаболических средств особое место принадлежит синтетическим аналогам паратиреоидного гормона, который достоверно снижает частоту переломов позвоночника у постменопаузальных женщин, однако "в настоящее время данных относительно снижения частоты переломов у больных, получающих глюкокортикоиды, нет" [5,6,17].

Таким образом, основными лечебно-профилактическими мероприятиями, направленными на снижение риска переломов у больных с гиперкортицизмом являются:

  • адекватное лечение основного заболевания (радикальная терапия, компенсация) либо использование как можно меньших доз ГКС (при медикаментозном ГК);

  • изменение способа введения: чередование перорального приема с парентеральным, также ингаляционным, периартикулярным, внутрисуставным в зависимости от заболевания, по поводу которого проводится терапия ГКС;

  • устранение других факторов риска остеопороза (гиподинамия, дефицит кальция и витамина Д, курение, алкоголь, кофе (не более 2 чашек в день), выявление и лечение других заболевания, способствующих развитию вторичного ОП);

  • своевременное назначение комплексного медикаментозного лечения ГКОП: препаратом первой линии является алендронат 5-10 мг/сут на фоне комбинации препаратов кальция (1000-1500 мг/сут) и витамина Д (800 МЕ/сут); при гипогонадизме – заместительная гормональная терапия;

  • проведение ДРА осевого скелета (1 раз в 6-12 месяцев) и оценка маркеров костного метаболизма (1 раз в 3-6 месяцев) у пациентов с гиперкортицизмом с целью оценки состояния костной ткани и мониторинга лечения.

Литература:

  1. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. – Москва. – Издательство «Адамантъ», 2002. – 180 с.

  2. Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Борткевич О.П. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз: современные подходы к профилактике и лечению //Проблеми остеологii. – 2000. - №1. – С. 36-43.

  3. Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение/Под ред. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 176 с.

  4. Марова Е.И. Нейроэндокринология. – Ярославль, 1999. – 506 с.

  5. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации // Consilium medicum. — 2002. № 4. — С. 8.

  6. Насонов Е.Л. Остеопороз при ревматических заболеваниях //В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. проф. Л.И.Беневоленской. — М., 2003. — 524 с.

  7. Проблемы фармакоэкономических исследований при остеопорозе. Гельцер Б.И., Смирнов С.Н., Рубашек И.А., Кочеикова Е.А. //// Остеопороз и остеопатии. – 2000. - №3. – С. 25-28.

  8. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж. Остеопороз. Пер с анг. М. – СПб. ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000 г. – 560 с.

  9. Рожинская Л.Я. Концепция качества кости: влияние на параметры качества кости антирезорбтивных препаратов, результаты исследования QUEST // Остеопороз и остеопатии. - 2003. - № 3. - С. 25-29.

  10. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. – М.: Издатель Мокеев, 2000. – 196 с.

  11. Руденко Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика. – Минск, «Белорусская наука», 2001. – 153 с.

  12. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. – М.:БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. – 524 с.

  13. Сорока Н.Ф. Остеопороз. – Мн., 1997. – 93 с.

  14. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. - М.: Мед.информ. аген., 2002. – 368 с.

  15. Шепелькевич А.П., Мохорт Т.В. Современные принципы и возможности нтирезорбтивной терапии остеопороза// Здравоохранение. – 2004. - № 1. – С. 37-43.

  16. Эндокринный остеопороз. Олейник В.А, Поворознюк В.В., Терехова Г.Н., Орленко В.Л. // Проблеми остеологii. – 2000. - №1. – С. 65-77.

  17. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on glucocorticoid-induced osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis//Arthritiis Rheum. – 2001. - №42. – P. 1740-1751.

  18. Bone Markers. Biochemical and Clinical Perspectives. Edited by Eastell R., Baumann M., N. R. Hoyl, L. Wieczorek. – London, Martin Dunitz Ltd., 2001. - 252 p.

  19. Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis (Cochrane Review). Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, Cranney A, Wells G, Tugwell. - Oxford: The Cochrane Library. – 2003. - Issue 2.

  20. Differences in risk factor patterns between cervical and trochanteric hip fractures. Michaelsson K.,Weiderpass E., Farahmand B.Y. et al. //Osteoporosis Int., 1999. - №10. – P. 487-494.

  21. Eastell R., Devogelaer J.-P., Peel N.F.A. Prevention of bone loss with risedronate in glucocorticoid-treated rheumatoid arthritis patients//Osteoporosis Int. – 2000. - №11. – P.331-337.

  22. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease, From the Laboratory to the Patient. – London, Academic Oress, 2000. – 212 p.

  23. Goldring S.R.The effects of inflammatory arthritis on bone remodeling // Arthritis Res. — 2005, 7(Suppl 1):12.

  24. Gordon M.M., Stevenson S., Hunter J.A.Steroids cause osteoporosis Annals of the Rheumatic Diseases. – 2002. - №61. – P.947-948.

  25. Gudbjornsson B., Juliusson U.I., Gudbjornsson F.V. Prevalence of long term steroid treatment and the frequency of decision making to prevent steroid induced osteoporosis in daily clinical practice//Annals of the Rheumatic Diseases. – 2002. - №61. – P. 32-36.

  26. Kameda H., Takeuchi T. Osteoporosis associated with rheumatoid arthritis // Nippon Rinsho. — 2003, Feb;61(2): 292—298.

  27. Lodder M.C.Z. de Jong, Kostense P.J. et al. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density // Ann.Rheum.Dis. — 2004;63:1576—1580.

  28. Reid DM, Hughes RA, Laan RF. et al. J Bone Miner Res 2000; 15: 1006–20.

  29. Reid I.R. Steroid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int. 1997; 7 (Suppl.3): 213–6.

  30. RobinzonB., Cutolo M. Should dehidroepiandrosterone replacement therapy be provided with glucocorticoids. Rheumatology 1999; 38: 488–95

Шепелькевич А.П., Пекун Ю.В., Васильева Н.А.