Разбирая теории развития постменопаузального остеопороза (ПО) следует четко представлять многозначность и емкость этого понятия.

ПО в настоящее время рассматривается как разновидность метаболических остеопатий, развивающихся на фоне прекращения овариально-менструального цикла естественным путем или после хирургической операции и характеризуется снижением массы костей, нарушением их микроархитектоники с последующим повышением ломкости и риска развития переломов костей скелета [6].

Гистоморфологические особенности развития ПО включают следующие механизмы:

• быстрая потеря целостности губчатого вещества в связи с повышенной активностью остеокластов, что морфологически проявляется деструкцией предсуществующего костного вещества;

• медленное истончение кортикального слоя и уменьшение массы губчатого вещества костей в связи со сниженной активностью остеобластов.

Изученные механизмы потери костной ткани при ПО включают:

• избыточную резорбцию;

• снижение ремоделирования из-за угнетения функции остеобластов.

Обсуждаемые в настоящее время гипотезы патогенеза постменопаузального остеопороза основаны на следующих патогенетических механизмах:

• снижение интерстинальной абсорбции кальция, приводящее к активации паращитовидных желез и усилению костной резорбции.

• дефицит секреции кальцитонина, стимулирующего синтез кальцитриола в почках и, соответственно, снижение всасывания кальция.

• особенности питания, ведущие к недостаточному поступлению Ca и P (дефицит в пище, избыточное потребление высокогазированных напитков и т.п.);

• гипоэстрогенемия [1,11].

Существующие гипотезы действия эстрогенов на ремоделирование костной ткани при ПО подвергаются постоянному пересмотру. Гипотеза, предложенная Eriksen et al., о ведущей роли дефицита эстрогенов в генезе ускоренного остеопороза в постменопаузе в настоящее время пересмотрена. Гипоэстрогенемия может являться причиной лишь большей выраженности остеопороза у женщин по сравнению с мужчинами, но не может быть ведущим фактором развития ПО [10].

Однако нельзя оставить без внимания многочисленных факты, подтверждающие влияние эстрогенов на костную ткань. На их основании рассматривают следующие механизмы действия эстрогенов:

• прямое местное действие на остеобласты и остеокласты;

• локальное непрямое действие, опосредуемое костными моноцитами, макрофагами и выделяемыми ими цитокинами и факторами роста;

• системное непрямое действие, опосредуемое кальцитонином.

При назначении эстрогенов наблюдается уменьшение числа точек резорбции кости, наиболее выраженное в губчатых костях [14].

Возможно, что эстрогены снижают чувствительность остеокластов к внешним стимулам костной резорбции, например, к паратгормону путем снижения чувствительности и числа рецепторов остеокластов к ПТГ [14] и возможно, к 1,25-(ОН) D₃ [11]. Как показано в работах Anderson, остеокласты содержат высокоспецифичные рецепторы к эстрогенам, но неясно, какое влияние эстрогенов опосредуется этими рецепторами [2]. Установлено, что эстрогены блокируют лизосомную активность остеокластов человека. Показано наличие интернацинализованных эстрогенных рецепторов внутри остеокластов в концентрациях, равных или больших, чем на остеобластах [10]. In vitro 17b-эстрадиол действует непосредственно на остеобласты, повышая уровень экспрессии мРНК a1-цепи проколлаген I типаS [9]. Несмотря на существование рецепторов к эстрадиолу на поверхности остеобластов, как показали опыты in vitro и in vivo (на животных и человеке), введение эстрадиола не приводит к стимуляции пролиферации этих клеток [10].

Существенному сомнению подвергается значимость вклада прямого действия эстрогенов. Показано, что общее число эстрогеновых рецепторов остеокластов и остеобластов значительно ниже по сравнению с другими эстроген-зависимыми тканями. Это позволяет предполагать существенное влияние других механизмов действия эстрогенов [1].

Среди непрямых локальных факторов наиболее существенным влиянием обладают цитокины. Показано, что костные моноциты и макрофаги высвобождают IL-1 и фактор некроза опухоли, которые повышают стимулирующее действие остеобластов на созревание остеокластов из костно-мозговых клеток-предшественников [10]. Кроме того, эти же цитокины стимулируют высвобождение IL-6, M-CSF, GM-CSF, также ответственных за созревание остеокластов. Под действием эстрогенов продукция IL-6 блокируется как в остеокластах, так и костномозговых стромальных клетках. Моноциты крови, высвобождающие повышенное количество IL-6 у постменопаузальных женщин, ингибируются назначением терапии эстрогенами или прогестероном [11]. В ответ на эстрогенотерапию остеобластами может выделяться трансформирующий фактор роста (ТФР)-b, который является ингибитором остеокластов [3].

Системное непрямое действие эстрогенов может быть опосредовано кальцитонином. В опытах in vitro показано, что 17b-эстрадиол способен стимулировать тиреоидные С-клетки, повышая высвобождение кальцитонина. Возможно, это действие кальцитонина объясняет наблюдавшееся в ряде исследований снижение кальцитонина с наступлением менопаузы [2]. Наибольшее признание в объяснении механизмов развития постменопаузального остеопороза получила гипотеза о большей подверженности кости к резорбции под действием ПТГ при отсутствии эстрадиола. Так, было показано, что с возрастом содержание ПТГ возрастает, особенно у женщин в постменопаузе [2,7].

Изучение механизма действия эстрогенов на костную ткань нуждаются в дальнейшем изучении, однако, показано, что они угнетают действие стимуляторов костной резорбции таких, как паратгормон [7,9].

Помимо непрямых механизмов воздействия гипоэстрогенемии через кальцитонин, паратгормон, 1,25-(ОН) D₃ предложена гипотеза прямого воздействия эстрогенов на кость через эстрогенные рецепторы остеобластов [11].

В многочисленных исследованиях показано профилактическое и лечебное воздействие эстрогенов и увеличение минеральной насыщенности кости (МНК) под их действием. В настоящее время общепринято, что действие эстрогенов на костную ткань носит дозо-зависимый характер и проявляется снижением костной резорбции без стимуляции костной формации. Изолированное назначение эстрогенов не приводит к восстановлению МНК, а лишь замедляет темпы ее снижения [14].

Пересмотрена роль прогестерона и тестостерона в развитии ПО. Показано, что при недостаточной секреции прогестерона, обусловленной ановуляцией, недостаточностью лютеиновой фазы, аменореей может также развиваться остеопороз [7]. Тестостерон, как активный анаболический стероид, играет аналогичную роль. Так, при двухсторонней овариэктомии в любом возрасте довольно быстро развивается остеопороз, и в этом важную роль играет дефицит всех половых стероидов - эстрогенов, прогестерона и тестостерона [1].

На протяжении нормального овуляторного цикла процессы ремоделирования кости протекают в зависимости от уровня половых гормонов в различные фазы цикла. В дни менструации и раннюю фазу пролиферации на фоне низкого уровня половых гормонов в костях преобладают процессы резорбции. В середине второй фазы цикла, когда отмечается пик секреции прогестерона и второй пик секреции эстрогенов, преобладают процессы построения кости.

Возможно, нарушение подобных процессов лежит в основе снижения МНК у женщин с нарушениями овариально-менструального цикла[2]. Прогестины оказывают протективное влияние на костную ткань следующим образом:

• непосредственно - через специфические рецепторы остеобластов стимулируют костеообразование

• опосредованное - блокируя рецепторы к глюкокортикоидам и снижая их ингибирующее влияние на кость [1,7].

Соотношение значимости особенностей пищевого поведения и других факторов риска развития ПО нуждается в детальном изучении, однако установлено, что даже лишь количественные и/или качественные особенности диеты могут приводить к развитию ПО или предотвращать его. Так, было проведено сравнительное изучение МНК методом двухэнергтической рентгеновской абсорбциометрии и содержания кальция, фосфора и магния в пищевом рационе на протяжении 3 дней у 70 женщин с ПО и 124 здоровых жещин в постменопаузе длительностью 5-7 лет. Ни одна из обследованных ранее не принимала препараты заместительной гормонотерапии и не получала профилактическое лечение ПО. Показано, что в группе больных ПО потребление указанных минералов было значительно ниже даже по сравнению с нормами для здоровых женщин репродуктивного возраста. В обеих группах потребление данных минералов положительно коррелировало с МНК [5].

В последнее время показана зависимость костной минеральной плотности от массы тела, или, более точно, от массы жировой ткани (body fat mass) [2,4,12,13]. У 43 постменопаузальных здоровых женщин были проведены следующие исследования: оральный глюкозо-толерантный тест, определение массы жира тела и костной плотности по отношению к росту (что позволяет представить результат независимо от размеров тела) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, а также волюмометрия третьего поясничного позвонка. Было показано, что уровень циркулирующего инсулина положительно коррелирует (r=0.28-0.52) с отношением МНК/рост и плотностью L_III, а также с жировой массой тела (r = 0.38-0.56). Методом множественного регрессионного анализа при предположении, что жировая масса тела и уровень инсулина - независимые величины, показано, что отношение МНК/рост при определении МНК в вертеле бедренной кости коррелирует с жировой массой тела, а при определении в шейке бедренной кости - с уровнем инсулина. Волюмометрическая плотность L_III коррелирует только с уровнем инсулина. Авторы делают заключение, что на выраженность остеопороза в постменопаузе может также влиять состояние углеводного обмена [8,13].

Ранее предполагавшаяся роль интерлейкина-6 в развитии ПО не подтверждается последними исследованиями. Так, в ходе сравнительного изучения сывороточного содержания ИЛ-6 и МНК у 45 здоровых женщин в возрасте от 25 до 74 лет была выявлена возрастная динамика уровня ИЛ-6, однако, не установлена корреляция между МНК и ИЛ-6, несмотря на то, что обнаружено значительное повышение его уровня с наступлением менопаузы [14].

Заканчивая описание существующих на настоящее время гипотез патогенеза ПО, следует упомянуть о единственном литературном сообщении, связывающем высокую частоту переломов шейки бедра в постменопаузе не со свойствами костной ткани, а с другими структурами костной системы. Так, в исследовании Burnett был установлен различный характер распределения рецепторов к эстрогенам и гестагенам на тканях круглой связки бедра среди пре- и постменопаузальных женщин. Так, в постменопаузе практически отсутствуют рецепторы к эстрогенам и в небольшом количестве обнаруживаются прогестероновые рецепторы. В пременопаузальном периоде наблюдается обратное соотношение между рецепторами к стероидным гормонам, и абсолютное количество рецепторов значительно выше. Возможно, что изменение механических свойств круглой связки ведет к повышению подвижности головки бедренной кости, что при определенных условиях приводит к перелому в наиболее «слабом» месте – шейке бедра [6].

Согласно рекомендациям Российской Ассоциации Остеопороза (2005); Национальной федерации остеопороза США (NOF, 2007) препаратом первой линии для профилактики и лечения ПО является алендронат натрия. В клинической практике в Республике Беларусь широко используется алендронат натрия - «Остеотаб», производства фармацевтической компании «Pharmacare Int. Co.», который выпускается в виде таблеток по 10 мг и 70 мг. Опубликованы результаты проспективного рандомизированного клинического исследования по применению Остеотаба в комплексной терапии ПО, которые подтвердили эффективность применения алендроната (Остеотаб) при преимущественном увеличением показателей МПК в области проксимального отдела бедра [15]. 

Литература

1. Герасимович, Е.М. Дифференцированный подход к лечению климактерического синдрома у женщин в естественной постменопаузе с психоэмоциональными и метаболическими нарушениями: дис. канд. мед. наук: 14.00.01 / Е.М.Герасимович. – Минск.,2008. – 128 с.

2. A comparison of global versus disease-specific quality-of-life measures in patients with NIDDM / R.M. Anderson [et al.] // Menopause Care. – 2007. – Vol. 20, N 3. – P. 299-302.

3. Ansbacher, R. The pharmacokinetics and efficacy of different estrogens are not equivalent / R. Ansbacher // Am. J. Obstet. Gynaecol. – 2008. – Vol. 184, N 3. – P. 255-263.

4. Bray, G.A. Hypothalamic obesity. The autonomic hypothesis and the lateral hypothalamus / G.A. Bray, S. Innoue, Y. Nishizawa // Diabetologia. – 2005. – Vol. 20, suppl. – P. 366-377.

5.Burgio, K.L. Psychological improvements associated with behavioral and treatment of urge incontinence in older women / K.L. Burgio, J.L. Locher, P.S. Goode // J. Gerontol. Psychol. SCi. Soc. Sci. – 2006. – Vol. 56, N 1. – P. 46-51.

6.Burnett, R.G.Osteoporosis, menopause: all your questions answered / R.G. Burnett. – Chicago: Contemporary Books, Inc., 2006. – P. 3.

7.Crook, D. The metabolic consequences of treating postmenopausal women with hormone replacement therapy / D. Crook // Br. J. Obstet. Gynecol. – 2007. – Vol. 104, suppl.16. – P. 4-14.

8.Cyganek, K. Menopause and hormone replacement therapy in women with diabetes / K. Cyganek // Przegl. Lek. – 2009. – Vol. 56, N 1. – P. 362-371.

9.Eskin, A.B. The menopause – comprehensive management / A.B. Eskin. – New York; London, 2007. – 198 p.

10.Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells / E.F. Eriksen [et al.] // Science. – 2008. – Vol. 241, N 4861. – P. 84-86.

11.Hargrove, J.T. Menopause / J.T. Hargrove, E. Eisenberg // Med.Clin. North Am. – 2005. – Vol. 79, N 6. – Р. 1337-1356.

12.Hirsch, A. Dimensions of quality of life in people with non-insulin-dependent diabetes / A. Hirsch, C. Bartholomae, T. Volmer // Qual. Life. Res. (Netherlands). – 2000. – Vol.14, N 5. – P. 235-244.

13. Milewicz, A. Ожирение в менопаузе - миф или факт? / A. Milewicz // Сб. тез. Рос. конгр. по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 14-17 сент. 2004 г. – М., 2004. – С. 12.

14. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women^’s Health Initiative randomized controlled trail / J.E. Rossouw [et al.] // JAMA. – 2007. – Vol. 288, N 3. – P. 321-1993/

15. Шепелькевич А.П., Мартусевич Н.А., Реунова Е.Г., Васильева Н.А., Баранова О.В. Опыт применения алендроната в комплексной терапии постменопаузального остеопороза.