Актуальность проблемы остеопороза (ОП) на современном этапе обусловлена как из-менением демографической ситуации (увеличение продолжительности жизни населения и числа лиц старше 50 лет), так и внедрением новых лечебно-диагностических технологий (остеоденситометрия, биохимические маркеры костного метаболизма, микрокомпьютерная томография), позволяющих выявлять ранние патологические изменения скелетно-мышечной системы и своевременно рекомендовать лечебно-профилактические мероприятия, обеспечивающие эффективное снижение риска остеопоротических переломов [1,4,6,11,17, 19, 21].

Помимо первичного ОП (постменопаузального и сенильного), целый ряд хронических заболеваний и состояний связан с развитием вторичного остеопороза (глюкокортикоид-индуцированный, ревматоидный артрит, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, иммобилизация, ОП на фоне тиреотоксикоза, гипогонадизма, синдрома мальабсорбции, генетических синдромов и другие) [2, 6, 25].

Эффективность применения различных лекарственных средств в лечении ОП оценивается на основании результатов проспективных (не менее 3-х лет) плацебо контролируемых исследований, учитывающих снижение риска переломов (позвоночных, шейки бедра, внепозвоночных), как основного клинического показателя [2, 4, 9, 16]. Кроме того, важны повышение минеральной плотности кости (МПК) осевого скелета, нормализация костного метаболизма, улучшение гистоморфометрических показателей костной ткани, а также улучшение качества жизни пациентов [4, 9]. В качестве средств для лечения постменопаузального ОП экспертами ВОЗ рекомендованы препараты, представленные в табл. 1 [18].

Таблица 1. Лечение остеопороза с учетом данных медицины, основанной на доказательствах

Согласно заключению Комитета по контролю за качеством продуктов и лекарственных средств США (FDA, 2007) средствами фармакотерапии ОП являются [22]:

 антирезорбенты (ингибирование костной резорбции):
- бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, ибандронат)
- кальцитонин
- эстрогены (ЗГТ)
- ралоксифен
- анаболические препараты (стимуляция костеобразования)
- терапия паратиреоидным гормоном ПТГ (ПТГ 1-34, терипаратид)

Как следует из рекомендаций ведущих организаций, разрабатывающих стратегию профилактики и лечения ОП, одной из групп лекарственных средств, направленных на патогенетическую коррекцию ОП, являются бисфосфонаты (БС) [4, 6-8, 15, 20].

Историческая справка. Бисфосфонаты представляют собой устойчивые аналоги встречающихся в природе соединений пирофосфата. Первый представитель БС был синтезирован в 1865 году в Германии. Свойство бисфосфанатов угнетать осаждение карбоната кальция позволяло использовать их в промышленности в качестве ингибиторов коррозии или комплексных агентов при изготовлении тканей, минеральных удобрений, а также при нефтепереработке [3, 14] .

Биологические свойства БС были описаны в 1968 году [14]. Поскольку бисфосфанаты уменьшали эктопическую кальцификацию in vivo, высказано предположение, что они могут выступать в роли физиологического регулятора процесса кальцификации, а также, возможно, декальцификации. Бисфосфонаты селективно присоединяются к костной ткани, так как имеют высокую степень сродства к гидроксилапатиту, где они уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани путем влияния на активность остеокластов. Данное обстоятельство послужило основанием для их эффективного использования в лечении заболеваний костной ткани (болезнь Педжета и метастатические поражения костной ткани) [14]. В настоящее время БС занимают лидирующие позиции в лечении и профилактике как первичного (постменопаузального), так и вторичного ОП (глюкокортикоид-индуцированного, при ревматоидном артрите, ОП у мужчин) [3, 4, 9, 14].

Биологические свойства БС реализуются за счет особой структуры этого соединения
(рис. 1) [14]:

На основе использования замещения азота в боковой цепи БС могут быть разделены на четыре химические группы [3, 14]:
 БС без замещения атома азота (этидронат, клодронат, тилудронат);
 аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);
 аминобисфосфонаты с замещением атома азота (олпадронат, ибандронат);
 БС с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедро-нат, золендронат).
Химическая структура бисфосфонатов, применяемых в качестве антирезорбтивных средств представлена на рис. 2 [14]:

Сравнивая активность БС и особенности их применения в качестве антирезорбтивно-го средства в профилактике и лечении ОП, представлены в таблице 2 [3, 5, 6, 14]:

Таблица 2. Сравнительная активность и особенности назначения БС для профилактики и лечения ОП

* - препараты, зарегистрированные в Республике Беларусь для лечения ОП

Алендронат по своей химической структуре относится к группе аминобисфосфона-тов [2-4, 9, 14]. Ранние исследования показали, что главным компонентом аледроната явля-ется фрагмент P-C-P, определяющий его сродство к костной ткани. Фрагмент R1 обусловли-вает дополнительную аффинность: замена атома водорода гидроксильной группой в положении R1 увеличивает сродство к гидроксилапатиту примерно в два раза. Введение компонентов азота в положение R2 увеличивает антирезорбтивный потенциал аледроната в три раза по сравнению с БС, не содержащими азот. Показано, что присутствие молекулы азота в боковой цепи структуры аледроната повышает его возможности и специфичность, направленные на подавление костной резорбции [3, 14].

В настоящее время алендронат имеет наиболее широкие официальные показания в профилактике и лечении ОП.

Рекомендации Национальной федерации остеопороза США (NOF, 2007) для назначения алендроната:
- профилактики остеопороза (5 мг/сут или 35 мг/нед) у женщин в постменопаузе;
- лечения остеопороза (10 мг/сут или 70 мг/нед в виде монотерапии или в комбинации с витамином Д – 800 МЕ/сут):
- у постменопаузальных женщин,
- у мужчин,
- при глюкокортикоид-индуцированном ОП.
В клинической практике в Республике Беларусь широко используется алендронат - «Остеотаб» производства фармацевтической компании «Pharmacare Int. Co.», который выпускается в виде таблеток по 10 мг и 70 мг.

 
Клинико-фармакологические характеристики.

Биодоступность алендроната у женщин при приеме внутрь в дозе 70 мг натощак не позднее, чем за 2 часа до стандартного завтрака составляет 0,64%; у мужчин - 0,6% [4,6,14]. Биодоступность снижается (приблизительно на 40%) при приеме алендроната натощак за 1-1,5 часа до стандартного завтрака. Биодоступность алендроната незначительна при его приеме вместе с пищей или в течение 2 часов после еды. Совместный прием алендроната с кофе или апельсиновым соком снижает его биодоступность приблизительно на 60% [4,6,14].

Таким образом, эффективность алендроната максимальна при приеме натощак не позднее, чем за 30 минут до первого приема пищи либо жидкости.

После приема внутрь в терапевтических дозах концентрация алендроната натрия в плазме крови незначительна (менее 5 нг/мл). Связывание алендроната с белками плазмы со-ставляет приблизительно 78%. Препарат временно распределяется в мягких тканях, затем быстро перераспределяется в кости и выводится с мочой. У человека кажущийся объем рас-пределения алендроната, исключая костную ткань, составляет около 28 л [4,6].

Алендронат не метаболизируется в организме. В экспериментах установлено, что по-сле внутривенного введения он экскретируется с мочой; выведение меченого препарата с калом не определялось или незначительно. После однократного внутривенного введения 10 мг алендроната его почечный клиренс составлял 71 мл/мин, системный клиренс не превышал 200 мл/мин. Через 6 часов после внутривенного ведения концентрация в плазме крови снижается более, чем на 95%. Период полувыведения из плазмы - не более 10 часов [4].

Всасывание алендроната может нарушаться, если он принимается одновременно с препаратами кальция (включая пищевые добавки), железа и антацидами. Применение аленд-роната с аминогликозидами повышает риск развития гипокальциемии. Нестероидные противовоспалительные средства повышают гастротоксичность алендроната.

Анализ исследований по оценке эффективности алендроната в лечении постме-нопаузального ОП. Доказательная база по оценке эффективности алендроната в лечении постменопаузального ОП начала формироваться более 15 лет назад, однако наиболее значи-мые результаты получены в конце 90-х годов прошлого столетия [2-4,9,14].

В исследовании Early Postmenopausal Intervention Cohort (EPIC) изучалась эффектив-ность двух доз алендроната (2,5 и 5 мг) в течение 4 лет [4,6,14]. Полученные результаты вы-явили достоверное увеличение МПК (4% – в поясничном отделе позвоночника и 3% – в шейке бедра) у пациенток, принимавших препарат в дозе 5 мг/день.

Внимания заслуживаeт работа D.M. Black et al. [10] - трехлетнее слепое, плацебо-контролируемое исследование, включавшее 3000 женщин в постменопаузе. Результаты при-менения алендроната в лечении постменопаузального ОП свидетельствовали о достоверном повышении МПК в поясничном отделе позвоночника в зависимости от дозы (5-20 мг) на 6-10 % (оптимальная доза 10 мг повышала МПК на 8,8%), в шейке бедра - на 4-6%, во всем теле - на 2,5% при сравнении с группой плацебо. За три года лечения на 48% снизился риск возникновения новых переломов тел позвонков и уменьшилось количество новых переломов костей других локализаций. За первые 3 месяца лечения отмечено достоверное снижение уровней биохимических маркеров костного метаболизма, которые оставались стабильными в последующие месяцы лечения. Гистоморфометрические данные подтвердили отсутствие нарушений минерализации и ухудшения качества кости. Частота возникновения побочных эффектов не отличалась от таковой у пациентов, получавших плацебо, хотя несколько чаще встречались осложнения со стороны ЖКТ (эзофагиты, обострение гастрита или язвенной болезни желудка), что объяснялось низкой всасываемостью БС. Исходя из полученных результатов, было рекомендовано назначение лекарственного средства строго натощак за 30 мин до еды, запивается только водой [4,6,10].

Результаты наиболее масштабных проспективных исследований FOSIT (Fosamax International Trial) и FIT (Fracture Intervention Trial) с высокой степенью достоверности под-твердили, что прием алендроната в дозе 10 мг в сутки у женщин в постменопаузе повышает МПК поясничного отдела позвоночника и бедра на 5–14% и снижает риск переломов по-звонков на 47%, множественных переломов позвоночника – на 90%, проксимального отдела бедра – на 51–56%, предплечья – на 48%. У 64% пациентов отмечено замедление темпов прогрессирования деформаций позвонков [24].

В исследовании FIT-1, включавшем 6459 постменопаузальных женщин с низкой МПК и переломами позвонков в анамнезе, было установлено, что алендронат снижает риск последующих переломов бедра на 51% (р=0,047), новых компрессионных переломов позвон-ков – на 47% (р<0,001), множественных (2 и более) переломов позвонков – на 90%, р<0,001 [6].

В исследовании FIT-2, в котором принимали участие 4432 пациентки с ОП без вер-тебральных переломов в анамнезе, установлено снижение риска переломов бедра на 56% (относительный риск RR=0,44 (0,18-0,97) 95% ДИ), морфометрически установленных пере-ломов позвонков – на 44% (RR=0,56 (0,39-0,80) 95% ДИ) и переломов различной локализа-ции – на 36% (RR=0,64 (0,50-0,82) 95% ДИ)[4,6].

С целью улучшения комплайенса лечения и снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ была создана форма алендроната с дозировкой 70 мг один раз в не-делю. Сравнительное исследование эффективности и переносимости препарата в дозе 10 мг в сутки и 70 мг в неделю в лечении постменопаузального ОП подтвердила эффективность ретардной формы при меньшей частоте побочных эффектов [3-6].

Результаты исследования, проведенного S. Levis о соавт. в 2002 году [21], показали, что алендронат в дозе 5 мг через 6 месяцев лечения снижает риск множественных симптома-тических переломов у пациенток с ОП (с и без вертебральных переломов в анамнезе). За 4,3 года алендронат снизил риск возникновения переломов тел позвонков на 84% (RR=0,16 (0,05-0,042) 95% ДИ) и множественных вертебральных переломов – на 42% (RR=0,58 (0,41-0,81) 95% ДИ). Таким образом, уровни переломов были на 63 и 34% ниже, чем соответст-вующие в группе плацебо.

Интересными представляются исследования, изучавшие аддитивный эффекты БС и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении постменопаузального ОП [4,13,15,26].

S.J. Wimalawansa и соавт. в 1998 году установили, что комбинированное назначение ЗГТ и этидроната у постменопаузальных женщин в течение 4 лет приводит к более выраженному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра по сравнению с монотерапией каким-либо одним препаратом [27].

R. Lindsay и соавт. изучали эффективность комбинированного применения ЗГТ и алендроната (10 мг/день) у 428 женщин с постменопаузальным ОП. Пациентки в течение 1 года принимали ЗГТ, далее были рандомизированы на две группы: первая продолжала ЗГТ в сочетании с плацебо, а вторая получала ЗГТ и алендронат. В группе комбинированной тера-пии ЗГТ и алендроната выявлено достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позво-ночника (3,6% vs 1,0%; р<0,001) и шейке бедра (2,7% vs 0,5%; р<0,001) [4].

В исследовании, проведенном H.G. Bone и соавт. изучалась эффективность сочетан-ной терапии алендронатом (10 мг/день) и конъюгированными эстрогенами (0,625 мг/день) в течение 2 лет без предшествующего применения ЗГТ [1]. Установлено более выраженное положительное влияние комбинированной терапии на МПК и уровень маркеров костного ремоделирования.

B.M. Ascott-Evans и соавт. в 2003 году в проспективном плацебо контролируемом исследовании оценили эффективность применения алендроната после прекращения курса ЗГТ [9]. Пациентки были рандомизированы на две группы: первая принимала алендронат (10 мг/день), вторая – плацебо (в виде пластыря) в течение 1 года. Установлено снижение МПК на 3,2% в поясничном отделе позвоночника у пациенток, принимавших плацебо, по сравнению с достоверным увеличением МПК у пациенток, получавших алендронат (на 3,2%).

В рандомизированном двойном плацебо контролируемом исследовании О. Johnell и соавт. [17] исследовалось применение алендроната (10 мг/день) в комбинации с представите-лем группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СЭРМ) – ралоксифеном (60 мг/день). В группе, получавшей монотерапию ралоксифеном, было установлено увеличе-ние МПК в поясничном отделе позвоночника на 1,9%, среди принимавших алендронат, – на 4,4%, в группе пациенток, получавших комбинированное лечение в течение 1 года, – на 5,3%.

Результаты мета-анализа исследований, изучавших эффективность применения ален-дроната в комплексной терапии (в сочетании с препаратами кальция) постменопаузального ОП представлены в таблице 3.

Таблица 3. Мета-анализ исследований по изучению эффективности алендроната в лечении постменопаузального ОП

Сотрудниками БГМУ и ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения» проводится исследование эффективности алендроната (Остеотаба) в ком-плексной терапии постменопаузального остеопороза и остеопороза у пациентов с СД 2 типа, результаты планируется представить в 2009 году.

Таким образом, представитель группы бисфосфанатов - алендронат имеет обширную доказательную базу в отношении эффективности лечения постменопаузального ОП, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антирезорбтивными препаратами. Официальные рекомендации по применению алендроната включают возможность его использования в качестве профилактического средства у женщин в менопаузе, а также для лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и ОП у мужчин. Хорошая переносимость и умеренная стоимость делают алендронат препаратом первой линии выбора в лечении постменопаузального остеопороза в условиях Республики Беларусь.

Литература:

1. Джонел О. // Медикография. – 2004. - №3., Том.26. – С.1-3.
2. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение /Л.И. Беневоленская [и др.]; под общ. ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 176 с.
3. Поворознюк В.В. // Здоров'я України. - 2007. - №5 - стр. 57-58.
4. Б.Л. Риггз, III Л.Дж. Мелтон. - Пер с анг. М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000 г. – 560 с.
5. Руденко, Э.В. Остеопороз. Диагностика, лечение и профилактика / Э.В. Руденко. – Минск, «Белорусская наука», 2001. – 153 с.
6. Руководство по остеопорозу / под общ. ред. Л.И. Беневоленской. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.
7. Холодова, Е.А. Эндокринные остеопатии: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Практическое руководство для врачей / Е.А. Холодова, А.П. Шепелькевич, З.В. Забаровская – Минск: Белпринт, 2006-88 с.
8. Шепелькевич А.П., Забаровская З.В. // Медицинские новости. – 2008. – № 7. – С.55-60.
9. B.N. Ascott-Evans [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2003. - N163, Vol. 7. – P.789-794.
10. Black D.M. [et al.] // Lancet. – 1996. – N 7, Vol. 348. – P. 1535-1541.
11. R. Burge [et al.] // J Bone Miner. Res. - 2007. - Vol. 22. – P. 465-475.
12. Cummings S.R. [et al.] // JAMA. – 1998. p N 280, Vol. 11 . – P. 2077-20782.
13. B. Ettinger [et al.] // JAMA. - 1999. - N 282, Vol. 4. – P.637- 645.
14. Fleish H.. – Acadimic Press, 2000. - 212 p.
15. Garnero P. [et al.] // J. Bone Miner. Res. – 1996. - N 11, Vol. 10. – P.1531-1538
16. D. Hemenway, D. Feskanich, G.A. Colditz // Int. J. Epidemiol. – 1995. - N 24, Vol. 4. – P.783-786.
17. O. Johnell, J.A. Kanis // Osteoporos Int. – 2006. – Vol.17 – P.1726–1733.
18. J.A. Kanis [et al.] // Osteoporos. Int. – 2008. – N19. – P. 339-428.
1. Kanis J.A. on behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Center for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. – Printed by the
19. University of Sheffield, 2007. – 287 p.
20. L. Kasper et al. Harrison's Principles of Internal Medicine. Chapter: Osteoporosis / - McGraw-Hill, 2005. – 1452 p.
21. S. Levis [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. – 2002 - N50, Vol. 3 . – P. 409-415
22. National Osteoporosis Foundation. NOF's Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis [электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.nof.org/professionals/ NOF_Clinicians_Guide.pdf. - Дата доступа: 23.08.2008.
23. S. Papapoulos [et al.] // Osteoporos. Int. – 2005. – N16, Vol. 5. – P.468-474.
24. H.A. Pols et al.// Osteoporos. Int. – 1999. – N 9, Vol.5. – P. 461-468.
25. Roux, C. The living bone / C. Roux [et al.]. – Wolter Kruwer Health France, 2007. – Р. 113.
26. T. Storm et al. // New Engl. J. Med. – 1990. - N 322, Vol. 19 . – P. 1265-12671.
27. Wimalawansa S.J.// Am. J. Med. – 1998. - N104, Vol. 3. – P. 219-226.