В литературе последних лет все чаще появляются публикации, связывающие ряд патологических состояний в гинекологической практике с наличием у пациенток метаболического синдрома (МС). Учитывая, что долгие годы эта проблема была уделом эндокринологов и терапевтов, необходимо обобщить сегодняшний взгляд на развитие тех или иных состояний в гинекологии с точки зрения участия метаболического синдрома в их развитии.

Это тем более важно, поскольку такой подход открывает новые возможности в диагностике и терапии таких заболеваний.

Различные факторы (роды, аборты, нейроинфекции, стрессы, операции, травмы и др.) приводят к нарушению нейроэндокринной регуляции функции гипоталамуса. Поэтому отмечается множество диэнцефальных симптомов (нарушение сна, аппетита, жажда, головокружение, головные боли, гипертензия и др.), указывающих на центральный (гипоталамический) генез данной патологии. Следствием нарушения нейроэндокринного контроля функции гипоталамуса является повышение секреции и выделения адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина; также нарушается циркадный ритм выделения гонадолиберина и, соответственно, гонадотропинов в гипофизе, что приводит к формированию вторичных поликистозных яичников (ПКЯ).

В ответ на избыточную стимуляцию АКТГ в надпочечниках повышается продукция кортизола и андрогенов, что способствует специфическому распределению жировой ткани с преимущественным отложением жировой ткани в области плечевого пояса, живота и мезентерии внутренних органов. Такой тип ожирения называют висцеральным (синонимы: центральное, кушингоидное, мужское, андроидное). Кортизол непосредственно способствует инсулинорезистентности (ИР) - снижению чувствительности периферических тканей (скелетной мускулатуры) к инсулину. Как следствие ИР развивается гиперинсулинемия в результате гиперфункции клеток поджелудочной железы с целью поддержания нормогликемии. Следующим этапом является нарушение липидного спектра крови (дислипидемия), характеризующееся повышением атерогенных факторов (триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)), что приводит к атеросклерозу и артериальной гипертонии (АГ). Последовательность развития метаболических нарушений происходит соответственно длительности заболевания. Поэтому АГ, обязательный компонент МС, проявляется, как правило, после 35 лет.

Таким образом, результатом активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники является формирование висцерального ожирения, ИР и гиперинсулинемии, дислепидемии и АГ. [1]

В гинекологической практике следствием эндокринно-метаболических нарушений является в репродуктивном возрасте ановуляторное бесплодие, а в пре-менопаузе - развитие СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), аденокарциномы эндометрия.

Поликистозные яичники (ПКЯ) формируются не только как следствие метаболических изменений, но и первичного нарушения нейромедиаторного контроля секреции гонадолиберина. Избыток андрогенов первично из надпочечников, а затем из ПКЯ поступает в жировую ткань, где повышается синтез эстрона. В результате вышеописанных эндокринно-метаболических нарушений резко увеличивается продукция андрогенов. Необходимо четко представить источники андрогенов, на которые необходимо воздействовать при назначении лечения. Можно выделить следующие основные источники гиперпродукции андрогенов: надпочечники, жировая ткань, гиперинсулинемия, поликистозные яичники.

Клиническая картина

Кардинальным признаком МС является нарушение менструальной и генеративной функций на фоне прогрессирующей прибавки массы тела (МТ). Основными жалобами пациенток являются: нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, бесплодие, избыточное оволосение, ожирение и многообразие диэнцефальных жалоб. При тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита и неадекватного отношения к количеству потребляемых калорий. Это связано с нарушением функции центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе. Из перенесенных заболеваний отмечается большая частота ОРВИ, различной экстрагенитальной патологии. Наследственность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), ССЗ.

Возраст менархе обычный. Отличительным признаком является вторичное нарушение менструального цикла после воздействия различных факторов на фоне прибавки МТ. Нарушение менструального цикла начинается с увеличения длительности цикла с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а затем развиваются олигоаменорея и хроническая ановуляция. Следует отметить большую частоту дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК).

При объективном исследовании определяется индекс МТ, значение которого у большинства пациенток более 30, что соответствует ожирению. Тип ожирения определяется по соотношению «объем талии/объем бедер» (ОТ/ОБ), значение которого более 0,85 характерно для висцерального распределения жировой ткани преимущественно в области плечевого пояса и живота. Важным клиническим признаком является наличие полос растяжения от бледно-розового до багрового цвета на коже живота, бедер. Часто наблюдаются изменения кожи по типу «нигроидного акантоза», проявляющегося в виде шероховатых гиперпигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе). Эти изменения кожи сопутствуют ИР. При осмотре наблюдаются выраженные андрогензависимые проявления (гирсутизм, угревая сыпь), что обусловлено влиянием не только надпочечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани. При формировании вторичных ПКЯ отмечается усиление роста стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полях и внутренней поверхности бедер, но и часто в области подбородка, бакенбард, на грудине, спине, ягодицах. При этом у некоторых пациенток имеются признаки вирильного синдрома - андрогензависимая алопеция и снижение тембра голоса. Молочные железы, как правило, гипертрофированы за счет жировой ткани, у таких пациенток часто диагностируется фиброзно-кистозная мастопатия.

Диагностика основывается на типичной клинической симптоматике и данных анамнеза: нарушение менструального цикла на фоне прибавки МТ, висцеральное ожирение и «диэнцефальные» жалобы. Трансвагинальная эхография в начале заболевания выявляет мультифолликулярные яичники, а примерно через 3-5лет ПКЯ с утолщенной гиперэхогенной капсулой, которые иногда могут быть увеличены в 2-6 раз.

Гормональные нарушения характеризуются повышением в крови концентраций АКТГ, кортизола, пролактина. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) могут быть нормальными, а при формировании вторичных ПКЯ повышаются концентрации ЛГ с увеличением соотношения ЛГ/ФСГ до 2,5-3. Повышены также уровни инсулина и снижены концентрации половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ). Кроме того, характерно увеличение содержания 17-ОП, ДГЭАС в крови, 17-КС в моче. Это зачастую приводит к необоснованному назначению дексаметазона (аналог кортизола), что не является патогенетически обоснованной терапией надпочечниковой гиперандрогении, поскольку у этих пациенток и без того повышены концентрации кортизола.

Гормональные исследования не являются решающими в диагностике МС, поскольку очень вариабельны.

Биопсии эндометрия выявляет большую частоту гиперпластических процессов и аденоматоза в эндометрии (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными метаболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологической настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при наличии нарушений менструального цикла, а также эхографических признаках гиперплазии эндометрия.

Липидный спектр характеризуется повышением в крови уровня инсулина, ЛПНП и ЛПОНП, триглицеридов, снижением концентраций ЛПВП. Пероральный глюкозотолерантный тест с определением базальных и стимулированных глюкозой (через 2 ч после приема 75 г глюкозы) концентраций инсулина и глюкозы выявляет нарушение толерантности к глюкозе. Информативным также можно считать определение индекса НОМА (матемтическая модель), значения которого более 2,5 свидетельствуют об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые перемножаются и делятся на 22,5.

Лечение МС

Основной целью акушера-гинеколога является восстановление менструальной и генеративной функций, чего можно добиться на фоне нормализации МТ. Наиболее частой ошибкой практикующих врачей является стимуляция овуляции на фоне ожирения. Успех лечения определяется ранним выявлением заболевания на стадии функ­циональных нарушений, до формирования ПКЯ. В этом случае снижение МТ на фоне медикаментозной терапии приводит к восстановлению генеративной функции.

I этап лечения - нормализация МТ на фоне рационального питания и физических нагрузок. При беседе с пациенткой необходимо выяснить длительность наличия у нее избыточного веса, расспросить о попытках снижения МТ и эффективности данных мероприятий. Важно оценить заинтересованность и мотивацию пациентки, поскольку женщины, планирующие беременность, лучше соблюдают рекомендации врача. Необходимо выяснить характер питания. Можно рекомендовать ведение пищевого дневника, а затем оценить полученные данные за несколько дней (рабочие и выходные дни). В дневнике необходимо отразить время приема пищи, наименование продукта и количество съеденного, где и с кем принималась пища, каковы были причины ее приема.

При ожирении, как синдроме, можно определить ряд характерных признаков нарушение пищевого поведения, которые можно определить в ходе беседы:

· наблюдается повышенная реакция на внешние стимулы: реклама, вид жующих людей, т. е., человек принимает пищу всегда, когда ее видит;

· человек ест не потому, что голоден, а потому что тревожен, раздражен, потерпел неудачу, ему скучно и т. д.;

· выявляются резкие хаотичные самоограничения приема пищи;

· если пациентки придерживаются строгой диеты, это сопровождается раздражительностью, утомляемостью, агрессивностью, тревожностью и др. (т. н. диетической депрессией), что ведет к отказу в дальнейшем соблюдать диетические рекомендации.

Таким пациенткам должен быть рекомендован режим питания дробный, небольшими порциями (3 основных приема пищи (завтрак, обед, ужин) и 2 дополнительных — 2-й завтрак и полдник). последний прием пищи в 19 ч, расчет калорийности рациона.

Надо стремиться к постепенному снижению МТ, что позволяет уменьшить частоту рецидивов заболевания. Оптимально снижение МТ на 0,5-1 кг в неделю. Снижение МТ менее 5% от исходной представляет собой недостаточный эффект, 5-10% - удов­летворительный, более 10% - хороший. Расчет калорийности суточного рациона, предложенный ВОЗ:

• 18-30 лет: (0,0621 х вес в кг + 2,0357) х240 х коэфф. физической активности;

• 31-60 лет: (0,0342 х вес в кг + 3,5377) х240 х коэфф. физической активности;

• старше 60 лет: (0,0377 х вес в кг + 2,7545) х 240 х коэфф. физической активности.

При низкой физической активности (умственная, сидячая, домашняя нетяжелая работа) коэфф. = 1.

При умеренной физической активности (работа, связанная с ходьбой, занятия физкультурой не менее 3 раз в нед) коэфф. = 1,3.

При высокой физической активности (тяжелая физическая работа, занятия спортом) коэфф. = 1,5.

Для снижения МТ полученную величину калорийности суточного рациона уменьшают на 20% (500-600 ккал/д).

Упрощенная методика: пациентке с ИМТ или ожирением для поддержания веса необходимо 22 ккал на 1 кг веса. Для снижения МТ полученную суточную калорийность уменьшают на 700 ккал.

Во избежание появления чувства голода и ухудшения психического состояния первоначальное уменьшение калорийности не должно превышать 500-600 ккал. Нижний порог ограничения калорийности у женщин составляет 1200 ккал.

II этап - медикаментозная терапия. Из препаратов нейромедиаторного действия хорошо себя зарекомендовал сибутрамин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС. Препарат усиливает и пролонгирует чувство насыщения, таким образом подавляя аппетит, стимулирует симпатическую нервную систему, повышая расход энергии.

К нейротропным препаратам относится также бромокриптин (по 2,5-5 мг/сут). который воздействует на допаминергический обмен, нормализуя синтез и выделение не только пролактина (ПРЛ), но иАКТГ, ЛГ, ФСГ.

К препаратам, препятствующим всасыванию жиров, относятся орлистат - ингибитор желудочно-кишечных липаз, который не имеет системного действия; он препятствует расщеплению и всасыванию 30% жиров, поступающих с пищей, способствуя снижению МТ.

Также рекомендуются умеренные физические нагрузки, что способствует не только снижению МТ, но и повышению чувствительности периферических тканей (мышечной) к инсулину.

Поскольку у всех пациенток отмечается висцеральное ожирение, которое всегда характеризуется инсулинорезистентностью, то рекомендуется метформин (Глюкомет) по 1500 – 2000 мг/сут. Это наиболее распространенный и известный в практике гинекологов препарат, поэтому есть смысл на нем остановиться подробнее.

Активный ингредиент Глюкомета метформин гидрохлорид снижает глюконеогенез в печени, всасывание глюкозы в кишечнике, улучшает чувствительность к инсулину, повышая периферическую утилизацию глюкозы. Метформин потенцирует действие инсулина путем повышения связывания инсулина с рецепторами и/или повышением пострецепторной активности. Глюкомет оказывает гипогликемическое действие, гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови.

Метформин оказывает периферическое анорексигенное действие, обусловленное прямым контактом препарата со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Тем самым сокращается потребление пищи, что ведет к снижению концентрации глюкозы в крови. Кроме того, снижение аппетита способствует уменьшению степени ожирения - одного из важнейших факторов тканевой инсулинорезистентности;

В соответствии с «Клиническими протоколами диагностики и лечения взрослого населения с болезнями эндокринной системы в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях», утвержденными Приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь от14 июня 2006 г. № 484 метформин является препаратом первого ряда в лечении сахарного диабета 2 типа в амбулаторных и стационарных условиях.

Применение антидиабетического препарата метформин является одним из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников на Западе. К сожалению, этот вид терапии пока очень мало распространен в нашей стране. За последнее время исследователи на своем опыте убедились в благотворном действии препарата на гормональные и клинические показатели у больных. Данная подборка является резюме нескольких недавних публикаций на эту тему.

Терапия метформином ведет к уменьшению проявлений гиперандрогении и гиперинсулинемии у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)[3]. Результатом терапии метформином у пациенток с СПКЯ явилось снижение концентрации инсулина, а также общего и биодоступного тестостерона, что привело к заметному клиническому уменьшению проявлений гиперандрогении. Реакция на лечение метформином зависит от степени гиперандрогении и функции надпочечников.

Влияние метформина на резистентность к инсулину и стероидогененез в яичниках у женщин с синдром поликистозных яичников (СПКЯ) [4]. Очевидно, что СПКЯ часто связан с выраженным повышением резистентности к инсулину и гиперинсулинемией. Эти расстройства объясняют широкую распространенность нарушенной толерантности к глюкозе у женщин с СПКЯ, и в такой ситуации метформин оказывает благотворное действие на чувствительность к инсулину. Уменьшение гиперинсулинемии существенным образом не сказывается на активности фермента цитохром Р450с17альфа в яичниках. Однако метформин может быть использован для лечения пациенток с ожирением и СПКЯ в качестве адъювантной терапии.

Инсулинорезистентность, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и терапия метформином [5]. Инсулинорезистентность и как следствие этого гиперинсулинемия были выявлены у пациенток с СПКЯ, независимо от наличия просто избытка массы тела или явного ожирения. Поскольку инсулин оказывает прямое воздействие на продукцию андрогенов в яичниках in vitro, инсулинорезистентность может играть решающую роль в патофизиологии СПКЯ. И хотя молекулярные механизмы резистентности к инсулину при СПКЯ до конца неясны, у некоторых пациенток с СПКЯ было обнаружено избыточное инсулин-независимое фосфорилирование серина бета-субъединицы рецептора к инсулину, что позволило предложить новый механизм развития инсулинорезистентности. В последнее время был проведен ряд исследований влияния коротких курсов лечения препаратами, повышающими чувствительность к инсулину, на инсулинорезистентность при СПКЯ. Исследования с контрольными группами показали, что прием метформина, обеспечивая уменьшение массы тела, может снижать уровни инсулина натощак и после нагрузки. Другие исследования показали, что применение метформина в дозировке 500 мг три раза в день уменьшает секрецию инсулина и продукцию 17-альфа-гидроксипрогестерона яичниками с восстановлением самостоятельной или индуцированной кломифеном овуляции, независимо от потери веса. Эти данные позволяют рассматривать применение метформина и других повышающих чувствительность к инсулину лекарств в качестве нового подхода к лечению гиперандрогении яичникового генеза и нарушенной овуляции при СПКЯ. Они также позволяют предполагать, что длительный прием метформина может быть полезным в лечении инсулинорезистентности в плане снижения риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа (инсулиннезависимого СД) и сердечно-сосудистых осложнений у этой группы пациенток.

Связь приема метформина, и наступления беременности при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) [6].Коррекция фонового нарушения - инсулинорезистентности - метформином привела к наступилению беременности. Эти наблюдения позволяют сделать предположение, что терапия метформином является полезным дополнительным компонентом лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.

Терапия метформином снижает реакцию цитохрома Р-450с17альфа в яичниках на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у женщин с инсулинорезистентным СПКЯ. [7]. Недавно было сделано предположение, что две составляющие СПКЯ: гиперинсулинемическая инсулинорезистентность и повышенная активность цитохрома Р-450с17альфа в яичниках - патогенетически взаимосвязаны друг с другом. Целью данного исследования явилась проверка гипотезы о взаимосвязи гиперинсулинемиии и повышенной активности цитохрома Р-450с17альфа. При этом использовался тест с ХГЧ, который является более приемлемым стимулятором функции яичников, чем гонадотропин-рилизинг гормон (Гн-РГ), в плане выявления изменений стероидогенеза в яичниках. В исследовании приняли участие 11 женщин с СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией. В/м им вводился ХГЧ (10000 ед.) и проводилось взятие крови в момент введения препарата и спустя 8, 12, 16 и 24 часа. На следующий день начинался курс приема метформин (500 мг трижды в день) продолжительностью 30 - 32 дня. По окончании курса повторно проводился тест с ХГЧ. У женщин после приема метформина восстановилась овуляция. Применение метформина вызвало уменьшение площади под кривой концентрации инсулина в пробе на толерантность к глюкозе (75 г глюкозы per os ) в течении 2ч, снижение уровня свободного тестостерона и увеличение концентрации секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) в плазме крови. Уровень 17-гидроксипргестерона в плазме в ответ на введение ХГЧ оказался значительно ниже после применения метфомина . Данное исследование наглядно продемонстрировало, что применение метфомина ведет к снижению стимулированной активности цитохрома Р-450с17альфа в яичниках у женщин с СПКЯ.

Влияние метформина на инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) и ИФР-1-связывающий белок при СПКЯ [8]. Терапия метформином привела к заметному уменьшению площади под кривой концентрации инсулина, снижению уровня свободного тестостерона и повышению концентрации секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Также было отмечено статистически незначимое повышение уровня ИФР-1-связывающего глобулина и значимое увеличение концентрации ИФР-1 в плазме. Соотношение ИФР-1/ИФР-1-связывающий белок заметно снизилось по окончании курса терапии по сравнению с исходным значением этого показателя.

Представляется целесообразным применение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, с целью разрыва патогенетической взаимосвязи между гирепинсулинемией и гормональными нарушениями при СПКЯ.

Влияние метформина на стероидогенез в надпочечниках у женщин с СПКЯ [9]. Овуляция в ответ на терапию метформином произошла у 14% женщин. Было отмечено существенное снижение концентрации свободного тестостерона и повышение уровня секс-стероидсвязывающего белка в плазме крови. Применение метфомина вызвало заметное снижение уровней 17-альфагидроксипрогестерона, тестостерона, свободного тестостерона и андростендиона в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Соотношение 17-альфагидроксипрогестерон/прогестерон, отражающее акативность 17альфа-гидроксилазы, и соотношение андростендион/17-альфагидроксипрогестерон, отражающее активность 17,20-лиазы, были заметно уменьшены после месяца применения метформина, что указывает на снижение активности данных ферментов. Применение метформина у женщин с СПКЯ привело к снижению активности стероидогенеза в ответ на введение АКТГ по сравнению с исходными показателями. Эти данные подтверждают предположение, что высокая концентрация инсулина при СПКЯ может вызывать повышение уровня андрогенов надпочечникового происхождения в плазме крови.

В Беларуси опубликованы первые результаты исследований по применению Глюкомета (метфармина) в лечении 72 пациенток с СПКЯ, выполненных на базе РНПЦ «Мать и дитя» [10, 11]. Полученные результаты свидетельствуют, что включение Глюкомета в комплексную терапию у больных с СПКЯ на фоне ГИ и ИР способствовало более раннему восстановлению функции гипоталамо-гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системы и достижению беременности.

Эффективно также назначение Верошпирона (спиронолактона) по 75-100 мг/сут. Препарат оказывает гипотензивное и антиандрогенное действие.

Пациенткам с олигоаменореей на фоне проведения комплексной метаболической терапии рекомендуется пользоваться контрацептивом НоваРинг.

После снижения МТ на фоне диеты и/или медикаментозной терапии участи женщин восстанавливается овуляторный менструальный цикл и наступает беременность.

Ановуляция после нормализации МТ и метаболических нарушений указывает на формирование вторичных ПКЯ. В этом случае рекомендуется стимуляция овуляции консервативным или хирургическим путем.

В заключение, необходимо подчеркнуть, что многофакторый патогенез МС с вовлечением многих систем организма обусловливает сложность и малую эффективность терапии, основой которой должна быть регуляция нейромедиаторного обмена ЦНС на фоне нормализации МТ. Своевременная коррекция метаболических нарушений на функциональной стадии заболевания (до формирования ПКЯ) более эффективна в восстановлении репродуктивного здоровья.

Список литературы:

1. Геворкян М.А. Метаболический синдром с позиций гинеколога. Лечащий врач. - №3.- 2007. – С. 79-83.

2. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, жиагностика, подходы к лечению. MedLink. – «Русский медицинский журнал»., - 2008. http:// www/ medlinks/ru

3. Kolodzieczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ., et al Fertil Steril. 2000 Jun; 73(6): 1149-1154.

4. Unluhizarci K, Kelestimur F, Bayram F, et al Clin Endocrinol. (Oxf.) 1999 Aug; 51(2):231-6

5. Pugeat M, Ducluzeau PH Drugs. 1999; Suppl 1:41-6; discussion 75-82

6. Seal FG, Robinson RD, Neal GSJ Reprod Med. 2000 Jun; 45(6):507-510.

7. La Marca A, Egbe TO, Morgante G, et al.Hum Reprod. 2000 Jan;15(1):21-3.

8. De Leo V, La Marca A, Orvieto R, et alю J Clin Endocrinol Metab. 2000 Apr;85(4):1598-600.

9. La Marca A, Morgante G, Paglia T, et al. Fertil Steril.1999 Dec;72(6):985-9.

10. С.И. Михалевич Лечение пациенток с синдромом поликистозных яичников препаратом «Глюкомет». «Медицинские новости» №10, 2007. – С. 69-70.

11. С.И. Михалевич «Глюкомет» в комплексном лечении пациенток с синдромом поликистозных яичников.