Остеопороз — это заболевание, сопровождающееся снижением прочности костей в результате уменьшения плотности костной ткани и изменения её структуры, приводящих к увеличению её хрупкости.

Остеопороз обнаруживают у 30-50% женщин в период постменопаузы и почти у 1/2 популяции обоих полов в возрасте старше 70 лет. С анатомической точки зрения остеопороз может быть определен как снижение количества кальцифицированной костной ткани до такого уровня, когда при минимальной травме или даже без травмы возникают переломы тел позвонков, плечевой кости и верхних отделов бедренной кости, дистальных отделов предплечья и ребер.

Остеопороз позвоночника наблюдается у женщин в 5 раз чаще, чем у мужчин. Компрессионные переломы тел позвонков обнаруживаются примерно у 50% всех женщин старше 65 лет. Чаще всего наблюдаются переломы XII грудного и III поясничного позвонков.

Частота переломов лучевой кости в типичном месте (перелом Коллиса) у женщин в возрасте от 35 до 60 лет увеличивается в 10 раз. Вероятность этой травмы за весь срок жизни у женщин достигает 15%. Данный вид перелома является самым распространенным среди женщин до 75-летнего возраста, после чего уступает место перелому бедренной кости.

Частота переломов бедренной кости, особенно шейки бедра, возрастает по мере старения: среди женщин в возрасте от 45 до 85 лет она повышается с 0,3:1000 до 20:1000. Около 80% всех переломов бедра обусловлены остеопорозом. Риск переломов бедра в течение всей жизни женщины, по данным ряда авторов, составляет 16 - 18% .

Кость представляет собой универсальное «депо» кальция, фосфора, магния и других соединений, необходимых для поддержания гомеостаза в минеральном обмене. Она состоит из трех компонентов: клеток, органического матрикса и минеральных веществ. На долю клеток приходится всего 3% объема костной ткани. В основе жизнедеятельности костной системы лежат два взаимосвязанных и взаимозамещающих процесса, представляющих общий процесс ремоделирования кости: процесс образования (формации) новой кости и процесс разрушения — резорбции - старой кости.

Кость формируется остеобластами. Основная их функция — синтез остеоида (протеинового матрикса), который состоит на 90—95% из коллагена, небольших количеств мукополисахаридов и неколлагеновых белков (остеокальцин, остеопонтин), и впоследствии минерализуется кальцием и фосфатом из внеклеточной жидкости. Остеобласты располагаются в монослое на костной поверхности и тесно контактируют с остеоидом. Остеобласты, окруженные минерализованным органическим матриксом, превращаются в остеоциты.

Остеоциты — зрелые, непролиферирующие клетки, которые располагаются в полостях между слоями новообразованной кости. Резорбция кости осуществляется остеокластами — гигантскими полинуклеарами. Выделяя протеолитические ферменты и кислую фосфатазу, остеокласты вызывают деградацию коллагена, разрушение гидроксиапатита и выведение минералов из матрикса. Вновь формирующаяся слабо минерализованная костная ткань (остеоид) резистентна к остеокластической резорбции.

Коллаген I типа — основной белок, составляющий 90% органического матрикса кости. На долю неколлагеновых белков приходится около 10% органического матрикса кости. Они придают костному матриксу уникальную структуру. От правильного соотношения матриксных белков, синтез которых осуществляется клетками остеобластной линии, во многом зависит отложение гидроксиапатита. Ориентировочное содержание неколлагеновых белков в матриксе костной ткани следующее: остеокальцин – 15%, остеонектин – 15%, протеогликан – 10%, альбумин – 3%, костный сиалопротеин – 15%, другие белки – 32%. К другим белкам относятся щелочная и кислая фосфатаза, тромбоспондин, остеопротегерин, фибронектин, остеопонтин и др.

Таким образом, остеокласты непрерывно резорбируют существующую (старую) кость, а остеобласты образуют новую кость путем синтеза остеоида (протеинового матрикса), который впоследствии минерализуется кальцием и фосфатом из внеклеточной жидкости. Эти комплексы клеток, участвующих в локальном процессе резорбции и формирования кости, называются основными многоклеточными единицами ремоделирования. Обе составляющие ремоделирования тесно связаны между собой, подвержены сложной гормональной и гуморальной регуляции, и их состояние в совокупности характеризует «костный оборот» и определяет структуру костной ткани. Удаляемая старая костная ткань замещается точно таким же количеством новой. Таким образом, ежегодно обновляется около 4—10% общего объема кости.

Регуляция процесса ремоделирования кости осуществляется следующими гормонами:

• паратиреоидный гормон (ПТГ) — стимулирует резорбцию кости, опосредовано воздействуя на остеокласты;

• кальцитонин (КТ) — ингибирует резорбцию кости, непосредственно воздействуя на остеокласты;

• инсулин — стимулирует синтез матрикса и формирование хряща; необходим для нормальной минерализации кости; в основном осуществляет свое действие посредством увеличения синтеза инсулинподобного фактора роста - I (ИПФР - 1);

• соматотропный гормон (СТГ) — поддерживает в пределах нормы общую костную массу посредством регуляции синтеза ИПФР - I в печени и стимуляции синтеза кальцитриола, который увеличивает всасывание кальция в кишечнике;

• витамин D — стимулирует синтез остеокальцина остеобластами, увеличивая концентрацию ИПФР-связывающего белка, и тем самым обеспечивает минерализацию кости;

• глюкокортикоиды — стимулируют резорбцию кости путем снижения всасывания кальция в кишечнике, что приводит к увеличению секреции ПТГ;

• эстрогены — опосредовано подавляют продукцию IL (IL-1/IL-6) и уменьшают резорбцию кости; кроме того, поддерживают массу кости за счет регулирования активности гена тромбоцитарного фактора роста (ТФР-β), который действует на эстрогеновые рецепторы костной ткани; помимо этого эстрогены снижают чувствительность костной ткани к ПТГ, а также регулируют содержание витамина D;

• андрогены — оказывают анаболическое действие на костную ткань путем прямой стимуляции остеобластов;

• гормоны щитовидной железы — стимулируют резорбцию кости, действуя на остеокласты.

Ремоделирование кости начинается в утробе матери и продолжается всю жизнь. Масса кости достигает максимума к 18-20 годам. Генетические, гормональные, алиментарные и механические причины могут привести к тому, что пиковая масса костей может быть меньше оптимальной. В связи с этим риск, связанный с данной ситуацией, достаточно значителен, т. к. вещество кости, сформировавшееся в ранние годы жизни, расходуется в процессе старения.

Физиологический процесс потери костной массы составляет от 0,5 до 1% в год и начинает играть важную роль в возрасте около 50 лет. Среднее уменьшение массы кости примерно на 3—5% ежегодно длится около 10-20 лет у женщин в постменопаузальном периоде, а также у женщин и мужчин в старческом возрасте. Общая потеря массы костной ткани за время жизни составляет около 30—40% от пиковой массы кости у женщин и около 20—30% — у мужчин.

Под остеопорозом понимают метаболическую остеопатию, характеризующуюся одновременной потерей органического матрикса и минеральных веществ из-за низкой активности остеобластов. Основной дефект при остеопорозе — уменьшение массы кости в единице объема и нарушение микроархитектоники костной ткани (истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества), в результате чего кость становится хрупкой.

Различают первичный (постклимактерический, старческий, ювенильный и идиопатический) и вторичный остеопороз при ряде патологических состояний: болезнь и синдром Иценко — Кушинга, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, гипогонадизм, синдроме нарушенного всасывания, обездвиженности, длительном лечение гепарином, системном мастоцитозе, наследственных болезнях соединительной ткани, ревматоидном артрите, недостаточном питании, алкоголизме, эпилепсии, циррозах печени, хронических обструктивных заболеваниях легких и др.

К основным факторам риска развития остеопороза относятся следующие:

• генетические (худощавое телосложение, дефект гена рецептора витамина D);

• эндокринные (дефицит гормонов, дефицит активных метаболитов витамина D, резистентность к витамину D);

• стиль жизни (низкая двигательная активность, диета с низким содержанием кальция, дефицит витамина D, зависимость от никотина, избыточное употребление кофе и алкоголя).

Для объективной количественной оценки минеральной плотности костей и выраженности остеопороза применяется метод остеоденситометрии. Наибольшее распространение получили рентгеновская и ультразвуковая денситометрия, а также количественная компьютерная томография.

При рентгеновской денситометрии измеряется проекционная минеральная плотность, величина которой зависит от размеров и формы кости, что обусловливает необходимость использования стандартных программ сканирования (исследование стандартных участков скелета в стандартном положении). Для интерпретации результатов проводят сравнение с соответствующими нормальными значениями и сравнение в динамике. на каждое стандартное отклонение в сторону снижения плотности кости риск перелома возрастает на 50—100%. Более важное прогностическое значение имеет определение степени снижения костной массы бедренной кости (1 стандартное отклонение соответствует 3-хкратному повышению риска перелома) [Johnston C.C.Jr. et al., 1991].

Изменения плотности костной ткани на различных стадиях остеопороза по данным рентгеновской денситометрии приведены в табл. 1. 

Таблица 1. Измерение плотности костной ткани

В ультразвуковых денситометрах физические основы и непосредственно измеряемые параметры иные. Скорость проведения ультразвука отражает эластические свойства костной ткани и объемную минеральную плотность. Для измерения доступны лишь некоторые отделы периферического скелета.

Методика количественной компьютерной томографии дает возможность количественного анализа минеральной плотности губчатой ткани поясничных позвонков в единицах объемной плотности (г/см³). Однако необходимо специальное программное обеспечение и калибровочный фантом.

Основными биохимическими показателями, используемыми в клинической практике в качестве критериев резорбции костной ткани, служат экскреция кальция с мочой, гидроксипролин мочи, N-концевой пропептид коллагена I типа, пиридиновые связи коллагена и тартратрезистентная кислая фосфатаза.

Согласно алгоритмам Национального Фонда Остеопороза США определение плотности костной ткани показано всем женщинам постменопаузального возраста с переломами, а также женщинам до 65 лет с 1 или более факторами риска и всем женщинам после 65 лет. В тех случаях, когда женщина еще не определилась в отношении проведения профилактического лечения, результаты денситометрии могут оказать влияние на ее окончательное решение.

В настоящее время существует множество методов негормонального лечения остеопороза, включающих диету, физические упражнения, витаминные и минеральные добавки. Стратегия коррекции нарушений костеобразования при различных формах остеопороза сводится в основном к установлению основной причины заболевания и направлена на смену «быстрой потери костной массы» «медленной потерей костной массы». Для достижения этих целей используются 3 группы лекарственных препаратов:

1) препараты, ингибирующие резорбцию кости (эстрогены, КГ, активные производные витамина D, бифосфонаты);

2) препараты, повышающие массу кости (фториды, анаболические стероиды, прогестины, фрагменты ПТГ, СТГ, факторы роста кости);

3),препараты, повышающие качество кости (активные производные витамина D₃, фрагменты ПТГ, 3-е поколение бифосфонатов).

Рекомендации по лечению/профилактике остеопороза:

1. Потребление кальция не менее 1000—1500 мг/сут.

2. Витамин D — по 400-800 МЕ/сут для пациенток групп риска.

3. Регулярные физические упражнения.

4. Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя.

5. Назначение лечения остеопороза при всех видах переломов позвоночника и шейки бедра.

6. Проведение профилактического лечения в случае, если:

• плотность костной ткани ниже — 2 SD;

• плотность костной ткани ниже—1,5 SD и имеются факторы риска остеопороза.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются группой препаратов, имеющих самый высокий уровень доказательности при лечении и профилактике всех видов остеопороза. Из них наиболее изученным является алендронат.

Это аналоги пирофосфата, которые связываются с кристаллами гидроксиапатита костей и подавляют активность и образование остеокластов, а также стимулируют их апоптоз. Для лечения остеопороза применяются: алендронат (остеотаб, фосомакс), ризедронат и ибандронат.

Алендронат (остеотаб) выпускается в таблетках по 10 и 70мг. Профилактическая доза составляет 5 мг 1 раз в сутки или 35 мг 1 раз в неделю, а лечебная — 10 мг 1 раз в сутки или 70 мг 1 раз в неделю. Эффективность алендроната при постменопаузальном остеопорозе была показана в исследовании, посвящённом лечению переломов (Fracture Intervention Trial — FIT). После 3 лет приёма алендроната у лиц без предшествующих переломов позвонков частота новых рентгенологических признаков переломов позвонков снизилась на 47%, клинических проявлений переломов позвонков — на 55%, множественных переломов позвонков — на 90%, переломов бедра— на 51%. Улиц же с предшествующими переломами позвонков частота новых рентгенологических признаков снизилась на 44%. Среднее повышение плотности костей составило 6-8% для поясничных позвонков и 4-5% для бедренной кости.

Аналогичные результаты по снижению частоты переломов и повышению плотности костной ткани были получены и в 2 метаанализах, посвящённых применению алендроната при постменопаузальном остеопорозе. Наблюдение за женщинами, принимавшими 10 мг алендроната в течение 10 лет, показало, что плотность костной ткани повысилась на 13,7% в поясничном отделе позвоночника, 10,3% в большом вертеле бедренной кости, 5,4% - в шейке бедренной кости и 6,7% - в проксимальном отделе бедренной кости.

По результатам 10-летнего исследования, положительное влияние алендроната на плотность костной ткани постепенно уменьшается после отмены препарата. Неизвестно, приводит ли происходящая потеря костной ткани к снижению профилактического влияния препарата на риск переломов.

Сравнительное исследование различных режимов приёма алендроната (70 мг в неделю, 35 мг 2 раза в неделю или 10 мг 1 раз в сутки) в течение 1 года не показало достоверных различий в увеличении плотности поясничных позвонков (в среднем 5,1-5,4%), а также в частоте побочных эффектов.

Эффективность алендроната была показана и у мужчин: 241 мужчина с остеопорозом приняли участие в 2-летнем двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании. У мужчин, принимавших алендронат, плотность костной ткани в среднем повысилась на 7,1% в поясничном отделе позвоночника, на 2,5% - в шейке бедренной кости и на 2% - в целом. В группе лечения частота переломов позвонков была ниже по сравнению с группой плацебо (0,8 против 7,1%), а уменьшение роста было достоверно выше в группе плацебо (2,4 против 6 мм).

Также показана эффективность алендроната при остеопорозе, вызванном приёмом глюкокортикоидов. В двухлетнем исследовании с участием 477 мужчин и женщин, получавших глюкокортикоиды, плотность поясничных позвонков достоверно повысилась в среднем на 2,1 и 2,9% при приёме 5 и 10 мг алендроната в сутки соответственно. Плотность шейки бедренной кости также достоверно увеличилась на 1,2 и 1% соответственно.

В сравнительном исследовании алендроната (70 мг в сутки) и ризедроната (35 мг), продолжавшемся год, плотность костной ткани через 6 и 12 мес была незначительно, но достоверно выше в группе алендроната при сходной переносимости. В исследовании не оценивали различия в частоте переломов.

Ризедронат для профилактики и лечения остеопороза назначают в дозе 5 мг в сутки или 35 мг 1 раз в неделю. По результатам двух больших рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, частота рентгенологических признаков переломов позвонков снизилась в среднем на 41-49% через 3 года лечения ризедронатом.

Ибандронат выпускается в двух формах для приёма внутрь: по 2,5 мг для ежедневного приёма и по 150 мг для ежемесячного, а также в форме для в/в введения в дозе 3 мг 1 раз в 3 мес. Считается, что этот препарат эффективнее при ежемесячном приёме, нежели при более редком введении. Так, в рандомизированном, многоцентровом исследовании по ежемесячному приёму ибандроната женщины с остеопорозом в постменопаузе принимали 50, 100 или 150 мг ибандроната или плацебо. Ибандронат в дозе 100 и 150 мг приводил к достоверному снижению уровня поперечно-связанных С-концевых телопептидов коллагена и повышению плотности кости.

Кальцитонин оказывает умеренное влияние на плотность костной ткани, снижает риск переломов, обладает системным обезболивающим эффектом, что позволяет считать этот препарат альтернативным средством лечения при свежих переломах позвоночника. Одно из самых крупных исследований — исследование PROOF — показало, что назначение кальцитонина в дозе 200 ME интраназально приводило к повышению плотности поясничных позвонков на 1,2% и снижению частоты переломов позвонков на 33%. Достоверного снижения в группах, получавших 100 и 400 ME кальцитонина, не выявлено. Также не было выявлено достоверного снижения частоты переломов других костей, частности бедра.

Заместительная гормональная терапия - один из первых методов лечения остеопороза. Однако появившиеся в последнее время опасения относительно увеличения риска рака молочной железы и заболеваний сердечно-сосудистой системы значительно снизили применение заместительной гормональной терапии при остеопорозе.

По данным метаанализа 57 рандомизированных исследований, назначение заместительной гормональной терапии женщинам в постменопаузе как минимум на год сопровождалось снижением частоты переломов позвонков и других костей по сравнению с группой контроля. Через 2 года плотность поясничных позвонков возросла на 6,76%, а шейки бедра — на 4,12%. Лучшие проспективные данные, подтверждающие снижение частоты пере­ломов на фоне заместительной гормональной терапии, были получены в исследовании «Здоровье женщины» (Women's Health Initiative Study). По данным этого исследования, частота клинически значимых переломов позвоночника снизилась на 34%, бедра — на 34%, а общая частота всех переломов — на 24%. Однако увеличение риска рака молочной железы и заболеваний сердечно-сосудистой системы привело к преждевременному прерыванию этой ветви исследования.

Комбинированная терапия (заместительной гормональная в сочетании с алендронатом) оказалась эффективнее, чем каждая из составляющих в отдельности. В двухлетнем исследовании с участием 425 женщин в постменопаузе, которые принимали или эстроген, или алендронат, или комбинацию этих препаратов, или плацебо, среднее повышение плотности поясничных позвонков была достоверно выше при комбинированной терапии, чем при приёме каждого препарата по отдельности.

В другом исследовании 428 женщинам в постменопаузе, которые уже как минимум год получали заместительную гормональную терапию, назначали или алендронат в дозе 10 мг в сутки, или плацебо. После 12 мес лечения увеличение плот­ности костной ткани было достоверно выше в группе алендроната как для поясничных позвонков (3,6 против 1%), так и для вертела бедренной кости (2,7 против 0,5%) .

Препараты кальция и витамина D

Взрослым старше 50 лет следует потреблять от 1200 до 1500 мг кальция в сутки. Не рекомендуют принимать более 2000—2500 мг кальция в сутки, так как это может вызвать гипекальциурию. По данным метаанализа 25 исследований приём витамина D приводит к снижению риска перелома позвонков на 37%. Также отмечается тенденция к уменьшению частоты и внепозвоночных переломов (относительный риск 0,72, р=0,09). В настоящее время больным, не страдающим дефицитом витамина D, рекомендуется принимать как минимум 400—800 ME витамина D₂ (эргокальциферола) в сутки.

Ранелат стронция — естественный структурный элемент, присутствующий в норме в костной ткани в очень незначительном количестве. В настоящее время его рассматривают в качестве возможного средства лечения остеопороза. По данным одного исследования, в ходе которого женщины с остеопорозом принимали ранелат стронция в течение 3 лет, относительный риск переломов позвоночника снижался примерно на 40%. Основной побочный эффект при приёме этого препарата — диарея, однако её выраженность уменьшается после 3 мес лечения. Нарушения минерализации костей не наблюдалось. В исследовании TROPOS (The Treatment of Peripheral Osteoporosis) показано, что риск переломов вне позвоночника также снижается, хотя и в меньшей степени, чем переломов позвоночника.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что двух-фотонную рентгеновскую абсорбциометрию следует проводить ежегодно с момента начала лечения до стабилизации состояния костной ткани. Если после года терапии отмечается снижение плотности костной ткани, не следует сразу менять лечение, так как показано, что больные, которые «теряли» костную массу после 1-го года лечения, в дальнейшем её набирали. Это было подтверждено в двух исследованиях (FIT, MORE) и в анализе, проведённом после завершения исследования. Оценивая показатели плотности костной ткани до начала лечения, через год и через 2 года после начала лечения, исследователи обнаружили, что снижение плотности костной ткани в течение 1-го года лечения сопровождалось её увеличением во время последующего года. Если же потеря костной ткани продолжает сохраняться и дальше, то следует пересмотреть лечение.

Маркёры обновления костной ткани помогают оценить как эффективность лечения, так и комплаентность больных. Среди маркёров костной резорбции чаще всего определяют N- и С-кон-цевые телопептиды коллагена в моче и сыворотке соответственно. Так как основная цель лечения — профилактика переломов, то врач должен, прежде всего, контролировать риск развития новых переломов. Повторные переломы на фоне лечения могут свидетельствовать о необходимости изменения терапии или повторного обследования для исключения возможных причин вторичного остеопороза.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Management of corticosteroid-induced osteoporosis/ ID Adachi et al. //Semin Arthritis Rheum 2000;29:228-51.

2. American College of Rheumatology Ad Ног. Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. //Arthritis and Rheumatism 2001:44: 1496-503. http://www.rheumatology.org/pu-blications/guideline s/osteo/osteoupda-te.asp?aud=mem

3. Brown IP, Josee RG, for the Scientific Advisory Council of Osteoporosis Society of Canada. 2002 Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Osteoporosis in Canada. //CMAJ 2002:167(10 suppl.):S1-S34.

4. Eastell R, Reid DM, Compston J, et al. A UK consensus group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Int Medicine 1998:244:271-92.

5. Eastell R. Management of cortiocosteroid-indu-ced osteoporosis. J Intern Med 1995:237: 439-47.

6. Melton LI, Thamer M, Ray NF, et al. Fractures at­tributable to osteoporosis: report from the Na­tional Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1997:12:16-23.

7. Reid DM. Editorial. Corticosteroid-induced oste­oporosis: guidelines for prevention - are they us­eful? Brit J Rheum 1997:36:1035-37.

8. Compston J. Prevention and treatment of osteo­porosis. Clinical guidelines and new evidence, j Roy Coll Phys London 2000:34:518-21.

9. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. A Report of a WHO study group. World Health Or­gan Tech Rep Ser 1994:843:1-129.

10. Newton J, Francis R, Prince M, et al. Osteoporo­sis in primary biliary cirrhosis revisited. Gut 2001:49:282-87.

11. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitome-try. Committee of Scientific Advisors, Internatio­nal Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2000:11:192-202.

12. Kanis JA, Melton LI, Christiansen C. The diagno­sis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994:9: 1137-41.

13. Fogelman I, Blake GM. Different approaches to bone densitometry. J Nucl Med 2000:41: 2015-25.

14. Brown IP, josee RG. 2002 clinical practice guide­lines for the diagnosis and management of oste­oporosis in Canada. CMAJ 2002:167: S1-S34.

15. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal Results From the Women's Health Initi­ative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002:288:321-33.

Медицинская панорама, 2009 №2