Публикации

Информация для специалистов

Информация предназначена для специалистов здравоохранения и не может быть использована иными лицами, в том числе для замены консультации с врачом и для принятия решения о применении данных препаратов!

Трансдермальное применение диклофенака при хронической дорсопатии в контексте истории создания и механизмов действия препарата

информация для специалистов
Трансдермальное применение диклофенака при хронической дорсопатии в контексте истории создания и механизмов действия препарата

Резюме. Приведены основные этапы разработки нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), отмечены положительные свойства диклофенака в сравнении с другими препаратами этой группы. Рассмотрен механизм действия НПВП в купировании ноцицептивной боли при хронических дорсопатиях. Дана характеристика топических форм диклофенака и обоснование его локального применения.

Медицинские новости. – 2017. - № 2 . – С 51.

Наиболее мучительными проявлениями многих распространенных заболеваний человека являются боль в результате местного воспаления или повреждения ткани, а также лихорадка. Названные патологические синдромы выявляются при травмах и ранениях, острых и хронических инфекционных и дегенеративных процессах, а также аутоиммунных и онкологических заболеваниях. В связи с этим особую приверженность врачи разных специальностей имеют к лекарственным средствам (ЛС), действующим на все указанные звенья патогенеза. Уникальной комбинацией противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего эффектов обладают ЛС из класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). История использования НПВП в медицине насчитывает уже более 100 лет. В 1883 г. немецкий химик Людвиг Кнорр синтезировал первое производное пиразолона – феназон (антипирин), который буквально через год появился в продаже и оказался настоящим долгожителем, так как продержался на фармакологическом рынке до настоящего времени. Таким образом, отдельная ветвь НПВП - производные пиразолона, созданы за 14 лет до появления синтетического аспирина, запатентованного фирмой Bayer в 1899 г. [1-3]. Официальная версия отдает приоритет создания аспирина немецкому биохимику Феликсу Гофману, однако право на разработку «чудесного лекарства ХХ века» оспаривал Артур Эйхенгрюн, который также работал в фирме на рубеже XIX и XX веков [4, 5]. Токсичность высоких доз ацетилсалициловой кислоты и пиразолоновых препаратов послужила стимулом для создания новых - «несалицилатных» НПВП.

В настоящее время НПВП являются одними из наиболее широко используемыми ЛС для купирования боли и воспаления. По данным ВОЗ около 20% населения планеты регулярно принимают НПВП и примерно в 25% случаев их использование сопряжено с возникновением побочных реакций. К ним в первую очередь относится НПВП-индуцированная патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): НПВП-гастропатия и НПВП-энтеропатия. Механизм противоболевого и противовоспалительного действия НПВП связан с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ, или «COX» в англоязычной литературе), регулирующей локальный синтез простогландинов (ПГ). В начале 90-х годов ХХ века выделено два изомера фермента – ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Первый из них постоянно присутствует во многих тканях организма и создает определенную концентрацию ПГ, которые в данном случае выполняют функцию поддержания гомеостаза: например, обеспечение цитопротективного эффекта желудочной слизи, тонуса артериол почек. Вместе с тем, ЦОГ 1 может играть определенную роль в развитии воспаления, например, оба изофермента ЦОГ вырабатываются синовиальной оболочкой при ревматоидном артрите. ЦОГ 2 синтезируется клетками воспалительного ответа в очагах тканевого повреждения, способствует выделению ПГ, которые в этих условиях являются медиаторами воспаления и боли в пораженном локусе [6-8]. Следовательно, чем более избирательно препарат действует на ЦОГ 2, тем меньше желудочно-кишечных осложнений он дает. В дальнейшем выявленная гастродуоденальная токсичность привела к созданию ряда ЛС, относящихся к гастропротекторам (в первую очередь, ингибиторов протонной помпы), которые стали сопровождать назначение НПВП и значительно снизили количество желудочных осложнений. Однако в проблеме НПВП-индуцированной патологии ЖКТ выявилась еще одна сторона – негативное влияние на кишечник. С внедрением в клиническую практику диагностического метода капсульной эндоскопии, оказалось, что специфическим осложнением этих препаратов является повышение проницаемости стенки тонкой кишки и развитие хронического воспаления, которые приводят к субклиническим диапедезным кровотечениям и экссудации белка, с последующим развитием железодефицитной анемии. На этом фоне отмечалось появление эрозий, геморрагий, язв. Кроме того, прием НПВП существенно повышает риск развития серьезных кровотечений и перфорации тонкой и толстой кишки, а также может приводить к формированию характерных стриктур («мембраны»). По данным литературы частота НПВП-энтеропатии сопоставима с таковой при НПВП-гастропатии [9-11].

Следующим этапом поиска безопасных НПВП явилось создание ЛС высокоселективных к ЦОГ 2 (с-НПВП). Однако значительные средства, использованные на их синтез и клиническую апробацию, не полностью оправдали себя. Не влияя на активность «хорошей» ЦОГ 1 и существенно реже вызывая диспепсию, язвы и кровотечения из ЖКТ, с-НПВП (группа коксибов), повышают риск потенциально летальных кардиоваскулярных осложнений – дестабилизации артериальной гипертензии, сосудистый тромбоз, прогрессирование сердечной недостаточности. Это связано с вмешательством в систему баланса ЦОГ 1/ ЦОГ 2. Коагуляционное равновесие в кровеносных сосудах определяется синтезом двух биологически активных субстанций: ЦОГ 1-зависимое образование тромбоксана А2 в тромбоцитах (отвечает за их агрегацию) и ЦОГ 2-зависимую выработку простациклина эндотелием сосудов (антагонист тромбоксана А2). Ингибируя ЦОГ 2, коксибы нарушают существующий в организме человека баланс изомеров ЦОГ и способствуют при наличии сосудистых факторов риска усилению агрегации и адгезии тромбоцитов [12-14]. В связи с «кризисом коксибов», разразившемся в США на волне масштабного использования рофекоксиба и наблюдавшихся при этом тяжелых кардиоваскулярных осложнений, возродился интерес к традиционным неселективным НПВП [15, 16]. Современная стратегия использования НПВП включает индивидуальный подбор препарата с учетом имеющихся у пациента кардиоваскулярных факторов риска и медикаментозной коррекции НПВП-индуцированной патологии ЖКТ.

Диклофенак натрия является производным фенилуксусной кислоты, разработан в 1966 г. С этого времени диклофенак натрия является общепризнанным «золотым стандартом» среди всех НПВП по соотношению эффективность/переносимость [17, 18]. Основным механизмом его действия является неселективное ингибирование ЦОГ (препарат ингибирует оба изофермента ЦОГ, но в большей степени – ЦОГ-2). Ингибирование ЦОГ-1 у диклофенака натрия меньше по сравнению с другими неселективными НПВП (ибупрофен, напроксен), в связи с чем он реже вызывает поражение ЖКТ. В то же время ингибирование ЦОГ-2 у диклофенака натрия меньше по сравнению с с-НПВП (эторикоксиб, рофекоксиб), что обусловливает снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Такой сбалансированный эффект диклофенака натрия обеспечивает высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости лечения. Помимо ингибирования ПГ в очаге повреждения ткани, выявлены и другие механизмы действия препарата. В экспериментальном исследовании было показано, что диклофенак натрия может в значительной мере сдерживать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [19]. В определенной степени он влияет на баланс цитокинов, снижая концентрацию интерлейкина-6 и повышая содержание интерлейкина-10 [20]. Уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, происходящее под его воздействием, также может способствовать снижению активности воспалительного процесса и ограничению его повреждающего действия на ткани [21].

Периферический антиноцицептивный эффект диклофенака натрия опосредован не только подавлением процессов воспаления, но может быть связан с активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием NO и гуанозинцикломонофосфата (цикло-ГМФ). Центральная анальгетическая активность диклофенака натрия, по-видимому, обусловлена влиянием на метаболизм триптофана, поскольку после введения препарата в головном мозге значительно повышается концентрация его метаболитов, способных уменьшать интенсивность болевых ощущений [22]. Кроме того, получены данные о действии препарата на опиоидные рецепторы, о чем свидетельствует блокирование этого эффекта налоксоном [23].

Выраженное анальгезирующее и противовоспалительное действие диклофенака натрия при умеренной и сильной боли, сделали это ЛС одним из самых необходимых для лечения нарушений опорно-двигательного аппарата, которые встречаются в общеврачебной практике, ортопедии, травматологии, спортивной медицине и неврологии. Согласно результатам Европейского эпидемиологического исследования наиболее частой причиной хронической неонкологической боли являются боли в суставах (45%) и в нижней части спины (24%) [24]. В нашей стране вертеброгенные поясничные боли также занимают лидирующее положение среди причин временной нетрудоспособности работающего населения. Трехлетний мониторинг заболеваемости на крупных промышленных и сельскохозяйственных предприятиях с включением в исследование более 56 тысяч человек показал, что распространенность клинически актуальных форм вертеброгенных болевых синдромов (случаев острого возникновения либо обострений, приводящих к временной утрате трудоспособности) составила 17-25%. Это означает, что каждый четвертый работоспособный житель страны имел за период наблюдения больничный листок по поводу вертеброгенной патологии, причем на долю болевых синдромов поясничного уровня приходилось до 85,4% всех трудопотерь [25]. Острые и хронические болевые синдромы в нижней части спины (шифр М54.5 по МКБ 10) и обострения хронических дегенеративно-дистрофических процессов в позвоночнике (шифры М51, М54 по МКБ 10) являются показаниями для назначения НПВП. Наиболее частыми причинами возникновения болевых синдромов при этой патологии являются дегенеративные изменения диска (нарушение целостности фиброзного кольца и внутридисковое перемещение ядра), спондилоартроз, нестабильность в позвоночно-двигательном сегменте, корешковая компрессия в результате диск-радикулярного конфликта либо воздействия остеофитами, а также при сужении межпозвоночного отверстия или спинномозгового канала, рефлекторные паравертебральные мышечно-тонические изменения. При поражении указанных костных, хрящевых и мягкотканных структур возникает ноцицептивная боль, вовлечение в патологический процесс спинномозгового корешка дополнительно вносит нейропатический компонент в болевой синдром. Препаратами «первой линии» для симптоматического лечения ноцицептивной боли признаны НПВП. Экспертами ВОЗ разработан алгоритм обезболивающей терапии при хронической неонкологической боли у взрослого населения («лестница обезболивания»), который устанавливает приоритет назначения НПВП на первом этапе обезболивания [26]. Предложены критерии выбора отдельных лекарственных форм НПВП в зависимости от клинических проявлений заболевания, а также определены «мишени» воздействия при болевых синдромах в области спины различного генеза [27-29]. В случаях острого возникновения болевого синдрома при дегенеративных дорсопатиях предпочтение отдается парентеральному введению и приему препаратов внутрь. Несомненным преимуществом диклофенака натрия является многообразие лекарственных форм, включающих раствор для парентерального введения, таблетки (быстрого и ретардированного действия), суппозитории, а также мази, кремы, гели для локальной терапии. Это создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата у пациентов с различными по интенсивности болевыми синдромами, возможность комбинировать пути введения.

Нередко вертеброгенные болевые синдромы приобретают затяжное и хроническое течение. Известно, что при хронических болевых синдромах значительно увеличивается длительность лечения и, следовательно, возрастает риск развития побочных эффектов и осложнений. Диклофенак характеризуется хорошей переносимостью: имеются наблюдения длительного применения  достаточно высоких доз препарата в ревматологии (по 150 мг в сутки, до 8 мес. и более) [30]. В попытке уменьшить системные побочные эффекты были разработаны лекарственные формы диклофенака для местного (топического) применения. Идея создания такого ЛС заключалась в том, что доставка активного вещества непосредственно в область повреждения уменьшит боль и воспаление, при этом более низкая абсорбция диклофенака в системный кровоток устранит риск повреждения печени и желудочно-кишечных осложнений.

Необходимым условием эффективности ЛС для местного применения является достаточная абсорбция активного вещества через все слои кожи и быстрая транспортировка через  местный кровоток в патологический локус. Степень абсорбции зависит от времени и площади контакта, соотношения гидро- и липофильности вещества и формы ЛС (эмульсия, крем, мазь, гель, спрей). Исследования местного применения диклофенака показали возможность концентрации дозы препарата в ткани-мишени, достаточной для оказания терапевтического эффекта. При этом накопление диклофенака в других тканях оказалась минимальной, что благоприятно влияло на профиль безопасности топической формы диклофенака [31, 32]. Показано также, что только кислые НПВП (к ним относится диклофенак) обладают способностью к высокой концентрации именно в области повреждения ткани, в то время как другие НПВП распределяются равномерно во всем организме либо концентрируются в жировой ткани вследствие своей липофильности [33]. При сравнении таблетированного и местного использования препарата выявлено, что при топическом применении диклофенака его концентрация в плазме крови примерно в 100 раз ниже [34].

По способности прохождения через кожный барьер человека различают две категории ЛС: липофильные и гидрофильные. У липофильных веществ коэффициент проницаемости через кожу коррелирует с коэффициентом высвобождения препарата, а у гидрофильных веществ коэффициент проницаемости чаще всего постоянный. Гель – это лекарственная форма на гидрофильной (водной) основе, не содержит жиров и масел, мягкая и вязкая по составу. Считается, что местные формы ЛС в виде гелей легче и быстрее проникают через кожу, они удобны и гигиеничны в употреблении. Среди ЛС для местного использования выделяют также мази и кремы. Мазь – однородная по своему составу, жирная, вязкая, мягкая на ощупь лекарственная форма. Кремы представляют собой лекарственную форму "мягкой мази"; основой крема являются жиры или жироподобные вещества, способные смешиваться с водой. В настоящее время в Беларуси среди местных форм диклофенака представлены: Диклофенак натрия мазь 1%, 30г (Борисовский завод медицинских препаратов); Диклофенак гель 1%, 30г (Фармтехнология); Румакар гель 1% 50г (Фармакар) и ряд других импортных лекарственных форм диклофенака для местного применения.

Кроме выбора формы ЛС, эффективность локальной терапии зависит от суточной дозы препарата. При локальном нанесении препарата необходимо учитывать состояние кожи в области местного воздействия; нельзя использовать топические формы диклофенака на поврежденной коже. У лиц пожилого возраста проникновение ЛС через кожу снижается, что служит показанием для увеличения количества или кратности нанесения препарата. В состав топического НПВП в качестве адъювантного вещества может быть добавлено масло мяты перечной. Ментол – основное действующее вещество мятного масла. В современной литературе описаны положительные эффекты мяты в терапии боли и воспаления, уменьшении отеков. Анальгетическое действие эфирного масла мяты и его основных терпеновых соединений (ментол, карвон, лимонен) связано с блокированием Ca2+ каналов, что модулирует болевой порог. Было показано также, что обезболивающее действие ментола опосредуется через селективную активацию K-опиоидных рецепторов [35]. Кроме самостоятельного противовоспалительного и анальгетического действия, ментол усиливает проникновение диклофенака вглубь тканей, ускоряя наступление эффекта [36].

Таким образом, многочисленные исследования по применению топических форм диклофенака доказали следующие фармакокинетические эффекты:

·                    способность проникать через кожу и достигать ткани-мишени (мягкие ткани, суставы, синовиальная жидкость) в количестве, достаточном для проявления клинического эффекта;

·                    создавать в мышечной ткани в зоне аппликации концентрации примерно в 3 раза выше, чем в отдаленных мышцах;

·                    низкий уровень системного распределения и короткий период полувыведения, высокая безопасность применения, в том числе у пожилых пациентов.

Перечисленными механизмами действия обусловлена достаточно высокая эффективность и хорошая переносимость при длительном применении топических форм диклофенака натрия у пациентов с хроническими вертеброгенными болевыми синдромами, особенно на амбулаторном этапе. Трансдермальное использование может назначаться как в виде монотерапии, так и в дополнении к другим путям введения препарата. Длительное местное назначение диклофенака натрия особенно показано при наличии у пожилых пациентов сочетанного дегенеративного поражения позвоночника и остеоартроза, поскольку оба заболевания имеют аналогичные «мишени» воздействия. Подобная коморбидность нередко наблюдается в неврологической, терапевтической и ревматологической практике.

Румакар гель (Фармакар) относится к комбинированным препаратам, содержащим диклофенак и масло мяты перечной (ментол). Он представлен на фармацевтическом рынке Республики Беларусь более 20 лет и зарекомендовал себя как надежное и безопасное ЛС. Эффективный клинический результат в лечении хронических вертеброгенных болевых синдромов на амбулаторном этапе, возможность применения в качестве дополнительного средства с целью усиления местного воздействия при парентеральном введении и приеме диклофенака натрия внутрь для купирования острых вертеброгенных болевых синдромов, безрецептурный путь приобретения обусловили высокую приверженность пациентов к использованию препарата Румакар гель.

 

ЛИТЕРАТУРА

1.        Brogden R. Pyrazolone derivatives// Drugs. - 1986. – Vol. 32(Suppl.4). – P.60–70/

2.        Brune K. The early history of non-opioid analgesics// Acute Pain. – 1997/ - N1. – P.33–40.

3.        Schror K. 100 years of successful drug discovery. The history of aspirin// Pharm. Unserer. Zeit. – 2009. – Vol.38. - N4. – P.306–313.

4.        Bayer. http://en.wikipedia.org/wiki/Bayer.

5.        Sneader W. The discovery of aspirin: a reappraisal// BMJ. – 2000. – Vol. 321(7276). – P.1591–1594.

6.        Fu J., Masferrer J., Seibert K. et al. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes// J. Biol. Chem. – 1990. – Vol. 265 (28). – P.16737–16740.

7.         Xie W., Chipman J., Robertson D. et al. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulatedby mRNA splicing// - Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88. - N7. – P.2692–2696.

8.        Sirois J., Richards J. Purification and characterization of a novel, distinct isoform of prostaglandin endoperoxide synthase induced by human chorionic gonadotropin in granulosa cells of rat preovulatory follicles// J. Biol. Chem. – 1992. – Vol. 267. - N9. – P.6382–6388.

9.        Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами// Тер. Арх. – 2003. - N5. – С.74–78.

10.    Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo// Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2005. - N3. – P. 3-13.

11.    Adebayo D., Bjarnason I. Is non-steroidal anti-inflammaory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy?// Postgrad. Med. J. – 2006. – Vol. 82 – P.186–191.

12.    Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой// Клин. Фармакол. Тер. – 2003. - N12. – C. 64–69.

13.    Grosser T., Fries S., FitzGerald G. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenes an opportunities// - J. Clin. Invest. – 2006. – Vol.16. – P.41.

14.    Hermann M. Cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs// Curr. Rheumatol. Rep. – 2009. – Vol.11. - N1. – P. 31–35.

15.    Lenzer J. Crisis deepens at the US Food and Drug Administration// BMJ. – 2004. -  Vol. 329(7478). – P. 1308.

16.    Rahme E., Roussy J., Lafrance J. et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: is there a change in patient risk profile after withdrawal of rofecoxib?// J. Rheumatol. – 2011. – Vol.38. - N2.- P.195–202.

17.    Meyers O., Quantock O., Joubert P. et al. A multicentre trial of Voltaren in the treatment of rheumatoid arthritis// S. Afr. Med. J. 1974. – Vol. 48. – P. 2013–2017.

18.    Каратеев А.Е., Успенсий Ю.П., Пахомова И.Г, Насонов Е.Л. Краткий курс истории НПВП// Науч-практич. ревматол. – 2012. –Т. 52. -  №3. – С. 101—116.

19.    Martinez L.L., Aparecida De Oliveira M., Fortes Z.B. Influence of verapamil and diclofenac on leukocyte migration in rats// Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P.997–1001.

20.    Gonzalez E., Cruz C., Nicolas R. et al. Long–term effect of nonsteroidal anti–inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis// Agents Actions. – 1994. – Vol. 41. – P.171–178.

21.    Bell A.L., Adamson H., Kirk F. et al. Diclofenac inhibits monocyte superoxide production ex vivo in rheumatoid arthritis// Rheumatol. Int. 1991. – Vol. 11. – N 1. – P.27–30.

22.    Mahdy A.M., Galley H.F., Abdel–Wahed M.A. et al. Differential modulation of interleukin–6 and interleukin–10 by diclofenac in patients undergoing major surgery// Br. J. Anaesth. – 2002. – Vol. 88. – N 6. – P.797–802.

23.    Bjorkman R.L., Hedner T., Hallman K.M. et al. Localization of the central antinociceptive effects of diclofenac in the rat// Brain Res. – 1992. - Vol. 590. – P.66–73.

24.    Breivik H., Collett B., Ventafridda V. et al. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment// Europ. J. of Pain.– 2006. – V. 10.– P. 287–333.

25.    Антонов И.П., Барабанова Э.В. Профилактика неврологических проявлений поясничного остеохондроза: промежуточные итоги, нерешенные вопросы и некоторые методологические аспекты// Журн. неврол.психиатр. – 1998. – Т.98. - №12. – С. 4-8.

26.    Scoping Document for WHO Treatment Guideline on Non-malignant Pain in Adults. - 2008.

27.    Данилов А. Б. Алгоритм выбора лекарственной формы нестероидного противовоспалительного препарата// Лечащий врач - 2010. - №7. – С. 1-4.

28.    Кукушкин М.Л. Боль в спине: мишени для патогенетической терапии // РМЖ. - 2011. - №30. - С. 1862-1869.

29.    Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Яхно НН и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике»// Соврем. ревм. – 2015. – N 1. – C.4–23.

30.    Насонова В.А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века// РМЖ. – 2004. – N 12. – C.1380–1385.

31.    Dreiser R. L. Topical antirheumatic drug therapy: current practice and future trends // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1994. – Vol. 14. – P. 3–8.

32.    Zacher J., Altman R., Bellamy N. et al. Topical diclofenac and its role in pain and inflammation: an evidence-based review // Cur. Med. Res. and Opinions. – 2008. – Vol. 24. - N4. – P. 925–950.

33.    Brune K., Glatt M., Graf P. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs // Gen. Pharmacol. – 1976. – N 7. – P. 27–33.

34.    Radermacher J., Jentsch D., Scholl M.A. et al. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease// Br. J. Clin. Pharmacol. – 1991. – Vol. 31. – N 5. – P.537–541.

35.    Mahboubi M. Mentha spicata as natural analgesia for treatment of pain in osteoarthritis patients// Complem. Ther. in Clin. Practice. – 2017. – Vol. 26. – P. 1-4.

Nokhodchi A., Sharabiani K., Rashidi M.R., Ghafourian T. The effect of terpene concentrations on the skin penetration of diclofenac sodium// Int. J. Pharm. – 2007. – Vol. 335. – P. 97-105.