По прогнозам ООН, к 2025 г. на нашей планете будут проживать 8,3—8,5 млрд человек. Важно отметить, что со второй половины XX в. человечество быстро стареет. Если в 1950 г. число пожилых людей (65 лет и старше) составляло около 128 млн, то к 2000г. их число достигло 419 млн (6,8% общей популяции).

Согласно прогнозам ООН к 2050 г. число пожилых людей составит уже около 1,5 млрд, что будет соответствовать 14,7% общей популяции [1]. Видовая специализация сохраняется благодаря перманентному воздействию гормонов, осуществляющих экспрессию определенных локусов генома, кодирующих синтез специализированных белков, пептидов и иных соединений, характерных для данного вида ткани. Следовательно, поступательное снижение интенсивности гормональной секреции, наблюдаемое по мере старения, неизбежно будет приводить к возникновению видовой деспециализации клеток гормонозависимых тканей с выпадением их функции и развитием синдрома множественной морфофункциональной недостаточности. На клеточном уровне этот синдром будет проявляться отмиранием и прогрессирующим уменьшением функционально активных клеток, превалирующим развитием дистрофических, склеротических и опухолевых процессов [3]. Увеличение продолжительности жизни и старение населения приводит к росту количества пациентов с выраженными симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и эректильной дисфункцией (ЭД). Такие особенности пациентов, как пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, требуют эффективного и безопасного лечения, облегчающего симптомы заболевания и улучшающего качество жизни [2]. Современный мужчина в любом возрасте стремится сохранить свою сексуальную функцию удовлетворяющее его качество жизни.

В крупных популяционных исследованиях и в плацебо-группах двойных слепых рандомизированных исследований прослеживалось естественное течение ДГПЖ. Одно из таких исследований — Olmsted county study — популяционное исследование, в течение 12 лет наблюдавшее 2115 мужчин 40–79 лет.[8] В начале исследования 26% мужчин в возрасте 40–49 лет имели умеренные и сильные СНМП. В возрасте 70–79 лет распространенность СНМП составляла 46%. За время наблюдения отмечались признаки прогрессии заболевания: усугубилась тяжесть СНМП, увеличился объем предстательной железы, ухудшились уродинамические показатели. Средний ежегодный прирост тяжести симптомов по международной шкале IPSS (International Prostate Symptom Score) составил 0,18 баллов/год, ежегодно объем простаты увеличивался в среднем на 1,9%, пиковая скорость потока мочи (Qmax) в среднем ежегодно уменьшалась на 2,1%. Суммарная встречаемость ОЗМ за 4 года составила 2,7%. Всего 3% мужчин были прооперированы по поводу ДГПЖ. [9] Данные исследований показали, что ДГПЖ прогрессирует при отсутствии терапии, а выявление пациентов с высоким риском прогрессии заболевания является краеугольным в оптимизации их лечения [8]. Руководство Европейской ассоциации урологов по лечению ДГПЖ (2004г.) утверждает, что целью лечения является улучшение симптомов нижних мочевых путей (СНМП) и качества жизни пациента, предотвращение развития осложнений, связанных с увеличением ПЖ и обструкцией, таких как задержка мочи и расширение верхних отделов мочевыводящего тракта [6].

Медикаментозное лечение за последнее десятилетие стало стандартным в ведении пациентов с симптоматической ДГПЖ при отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению. По-прежнему ведущими в лечении ДГПЖ остаются препараты двух классов: α1-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы (5 АР ) [9,10].

Динамический компонент инфравезикальной обструкции обусловлен повышением активности α1-адренорецепторов(α1-АР) предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, что приводит к спазму гладкой мускулатуры нижних отделов мочевых путей. Использование α1-адреноблокаторов патогенетически обосновано наличием большого числа α1-адренорецепторов в предстательной железе и шейке мочевого пузыря; повышенной активностью симпатического звена тазовой иннервации; изменением пространственного положения простаты из-за недостаточности раскрытия шейки мочевого пузыря и возникновением турбулентного тока мочи в простатическом отделе уретры. α1-адреноблокаторы значительно уменьшают выраженность ирритативных симптомов ДГПЖ независимо от размеров последней [8]. Оказывая воздействие на динамический компонент инфравезикальной обструкции, они облегчают обструктивные признаки заболевания. Многочисленные исследования демонстрируют, что быстрое облегчение СНМН достижимо с помощью препаратов группы селективных α1-адреноблокаторов.[5] Однако результаты MTOPS указывают на то, что α1-адреноблокаторы не влияют на объем предстательной железы и не уменьшают риска ОЗМ и оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ [9].

В настоящее время альфа-1-адреноблокаторы получили наибольшее применение для лечения СНМП. Они значительно уменьшают выраженность ирритативных симптомов ДГПЖ независимо от объема. [8] Оказывая воздействие на динамический компонент инфравезикальной обструкции, они облегчают обструктивные признаки заболевания и улучшают нарушенное мочеиспускание. Два ведущих фактора ноктурии – резервуарная функция мочевого пузыря и обструктивное мочеиспускание ночью связаны с активностью симпатической нервной системы. Двойное ингибирование 5 АР позволяет достигать быстрой и постоянной супрессии дегидротестостерона (ДГТ) на протяжении 4-х лет. [10] Время наступления эффекта: через 1 месяц – уменьшение объема простаты и улучшение тока мочи. Эффективность продолжается и значительно увеличивается при длительном приеме: 6.5 баллов AUA-SI через 4 года (по сравнению с исходным), постоянное и значительное уменьшение объема ПЖ [9,10]

Дутастерид также значительно снижает риск развития ОЗМ (на 57%) и необходимости хирургического вмешательства (на 48%) по сравнению с плацебо.[9]

Как правило, развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) меняет привычный образ жизни мужчины. Им приходится избегать посещения театров, кино, занятий спортом на улице, мест без туалетных комнат. Кроме этого, у мужчин пожилого и старческого возраста часто выявляется поздний андрогенодефицит, что ведет к снижению сексуальной активности.[2] Возрастное снижение уровня свободного андрогена в возрастных группах 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лет отмечено (по результатам исследования, проведенного в США) в 9, 34, 68 и 91% соответственно. [6] После 30—40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1—2 % в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % уровня тестостерона у 25-летнего мужчины. Частота клинически выраженного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет варьирует от 7 до 30%.[1] Когда дефицит андрогенов возникает у взрослого мужчины, то клиническая картина может быть как очень яркой, так и стертой, что затрудняет постановку диагноза. У пациента снижается либидо, нарушается эрекция, появляется слабость, повышенная утомляемость, депрессии, вазомоторные нарушения по типу приливов и когнитивные нарушения. Характерно уменьшение оволосения на лобке, в подмышечных впадинах, замедление роста бороды и усов с уменьшением частоты бритья, уменьшение мышечной массы и силы, уменьшение размеров яичек и простаты, гинекомастия, остеопороз и снижение гематокрита. При оценке влияния возрастных изменений на функцию поджелудочной железы показано, что инсулин-независимый сахарный диабет возникает у 15—20% мужчин в возрасте 65—75 лет и у 40% мужчин старше 80 лет.[4] Развивается состояние периферической инсулинорезистентности, связанное с увеличением количества отложений жира на передней брюшной стенке, снижением мышечной массы и физической активности. Следует отметить, что недостаточный уровень тестостерона в крови у мужчин может вести к инсулинорезистентности. Чувствительность к инсулину вновь повышается при введении тестостерона извне[4].

Процесс, происходящий в мужском организме с возрастом и приводящий к гипогонадизму, в настоящее время известен как ADAM (androgen deficiency of aging male) или PADAM (partial androgen deficiency of aging male — частичная андрогенная недостаточность пожилых мужчин).[7] Сочетание симптомов ДГПЖ и эректильной дисфункции, усугубляющие проявления друг друга, часто приводит к развитию депрессивных состояний у мужчин пожилого и старческого возраста. Современные эффективные препараты для лечения ДГПЖ также снижают уровень тестостерона, что нередко отрицательно сказывается на потенции. Лабораторным признаком андрогенодефицита считается уровень общего тестостерона ниже 12 нмольл. [7]

Материалы и методы. Проведены исследования, включавшие группу из 200 мужчин в возрасте от 40 до 80 лет с IPSS ≥12, объемом простаты ≥30 cм3, общим PSA (prostate-specific antigen) 1.5–10.0 нгмл, Qmax >5 млс и ≤15 млс и объемом остаточной мочи ≥125 мл. Внутри этой группы было выделено 3 группы пациентов (A, B, C), у которых превалировали по степени выраженности симптомы ДГПЖ, СМНП или ЭД, соответственно. Лечение пациентов этих групп включало воздействие на ДГПЖ, СММП и ЭД.

Нами было проведено анкетирование 151 мужчины в возрасте от 40 до 80 лет, обращавшихся к различным специалистам консультативной поликлиники в течение 2008г. С этой целью использовался опросник ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males questionnaire), включающий 10 вопросов, приведенных ниже [7].

1. Имеется ли у вас снижение полового влечения?

2. Чувствуете ли вы недостаток энергии?

3. Ощущаете ли вы снижение силы и выносливости?

4. Уменьшился ли ваш рост?

5. Отмечаете ли вы снижение "наслаждения жизнью"?

6. Подвержены ли вы чувству грусти и раздражительности?

7. Стали ли ваши эрекции менее сильными?

8. Заметили ли вы недавнее снижение способностей к занятиям спортом?

9. Ощущаете ли вы потребность в послеобеденном сне?

10. Заметили ли вы в последнее время ухудшение работоспособности?

Положительный ответ на 1-й или 7-и вопрос или на любые 3 других вопроса позволяют заподозрить дефицит тестостерона. Изучалось также содержание общего тестостерона (нмольл) в плазме крови, определенного радиоиммунным методом.

Также в исследование входило заполнение вопросника Hospital Anxiety and Depression Score (HADS), продуктивности работы (модифицированного Work Limitation Scale, mWLQ)[7]. Результаты HADS > 8 указывали на возможность тревоги и депрессии; уровень ≥ 11 указывали на наличие тревоги и депрессии. Отмечено, что у пациентов после 40 лет нередко отмечаются проблемы с эректильной дисфункцией, как при наличии, так и при отсутствии ДГПЖ. Нередко это связано с наличием метаболического синдрома. Пациенты с метаболическим синдромом имеют высокий риск коронарных болезней сердца, периферических сосудов и СД 2 типа.

Для выявления связи метаболического синдрома с ЭД и гипогонадизмом у мужчин было выделена группа А из 30 больных с метаболическим синдромом. Метаболический синдром выставлялся на основе критериев American Heart Association (AHA) [7]. Также из числа исследованных больных выделена группа В из 60 человек в возрасте 40-75 лет, с эректильной дисфункцией и СНМП и International Prostatic Symptom Score (IPSS) >8 . Данные пациенты были выбраны для исследования комбинации сочетания альфа адреноблокаторов и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. Обследование проводилось до начала лечения и после 12 недель терапии. Пациенты получали силденафил (В-кар) 50 мг (20 человек) или тамсулозин (омник окас) 4 мг (20 человек) или комбинацию данных препаратов (20 человек). Омник-окас был выбран нами в качестве базового препарата в связи с тем, что медленное, постоянное и независимое от приема пищи высвобождение и абсорбция его (отсутствие пиковых концентраций) снижает риск возникновения выраженных нежелательных явлений и позволяет лучше контролировать и уровень АД и симптомы ДГПЖ. Группа больных C (30 человек) с выраженными проявлениями ДГПЖ (объемом простаты≥45 cм3, Qmax ≤12 млс , объемом остаточной мочи ≥125 мл), выделенная из общего количества пациентов, получала дутастерид (аводарт) в стандартных дозировках 0,5 мгсут.

Все участники отвечали на вопросы, касающиеся эректильной функции согласно International Index of Erectile Function (IIEF-EF)[1] и IPSS. Выявлены существенные различия между максимальной (Qmax) и средней скоростью потока (Qave). Исследование включало лабораторные тесты (урофлоуметрию) и ответы пациентов на вопросы. Статистический анализ проводился с помощью однофакторного дисперсионного анализа: различия между группами имели уровень достоверности p4. Всем больным до назначения терапии определялся общий и свободный PSA, у всех соотношение свободного и общего PSA превышало 0,21.

Результаты и обсуждение. При заполнении опросника HADS (151человек) более 65% обследованных мужчин, страдающих ДГПЖ, СМНП и ЭД, отметило уровень HADS ≥ 8 по тревожному состоянию и депрессии, и более 40% отметило уровень ≥ 11 по тревоге и депрессии.

Таблица 1. Влияние ДГПЖ в сочетании с СНМП и ЭД на тревогу, депрессию и производительность труда

p < 0.0001для всех показателей

Использование дутастерида в группе С уменьшило объем ДГПЖ и улучшило поток мочи через 3 месяца, что позволило улучшить качество жизни уже после 3-4 недель приема.

Таблица 2. Больные получавшие дутастерид (n=30) F=4,3

Исследование общего тестостерона (группа В) в возрастной группе 40-50 лет (12 человек) выявило уровень 17,5 2,3 нмольл, андрогенодефицит выявлен у каждого 4 мужчины. В возрасте от 51 до 60 лет (14 человек) андрогенодефицит обнаружен у каждого третьего мужчины; среднее содержание общего тестостерона 15,11,4 нмольл. В возрасте 61-70 лет (14 человек) среднее содержание общего тестостерона 13,31,5 нмольл, андрогенодефицит установлен у 9 человек. В возрастной группе 71-80 лет (10 человек) среднее содержание общего тестостерона 12,31,1 нмольл, андрогенодефицит установлен у 8 человек (80%). При приеме блокаторов 5АР уровень тестостерона в каждой из возрастных групп снижался еще на 4-12%, что усугубляло симптомы эректильной дисфункции, хотя улучшало проявление СНМП. Показательно, что вопросы потенции больше волновали городских жителей в возрасте 40-50лет (41% опрошенных) и сельских жителей в возрасте 50-60лет (38% опрошенных). После 60 лет у 64% опрошенных качество жизни больше связывалось с выраженностью проявлений СМНП. Однако у 21% мужчин после 70 лет и 14% мужчин после 80 лет, сексуальная функция отмечена как основной фактор качества жизни. Причем 66% из них — мужчины, проживающие в сельской местности, и мужчины, не имеющие высшего образования и занятые физическим трудом.

При исследовании связи метаболического синдрома (группа А) с ЭД получены следующие данные: средний возраст мужчин составил 65 лет (41-80 ), 41% пациент имел метаболический синдром по критериям AHA (≥3 из 5: объем талии, повышение уровня триглицеридов, холестерина, гипертензию и низкую толерантность к углеводам)(Табл. 3).

Таблица 3. Критерии American Heart Association по выявлению метаболического синдрома у исследуемой группы больных.

Низкий уровень тестостерона был выявлен у 26% больных с ЭД и наблюдался у пациентов, имевших и не имевших метаболический синдром. 48% пациентов являлись курильщиками или бывшими курильщиками. Стенокардию или болезни печени отметили 15% и 9% соответственно. Объем яичек менее

Мы выделили контрольную группу пациентов (группа D), у которых объем простаты был небольшим, выраженность СНМП средней или небольшой, а проблемы ЭД выраженными. Исследование включало группу из 30 мужчин в возрасте 60-70 лет, объем простаты у которых составил, в среднем, 31 cм3 (20-53 cм), результаты IPSS — 10.0 пунктов (0-30), уровень общего PSA 1.4нгмл (0,2-7,2), уровень тестостерона, в среднем, 9.4 нмольл (5-12). Исследование заняло 12 месяцев. После использования заместительной тестостеронтерапии андрогелем объем простаты увеличился, в среднем, на 5,5 cм (20-58), уровень IPSS снизился с 2 до 8 (1-28), PSA снизился в среднем на 2.1нгмл (0.3-13.8) и уровень тестостерона вырос в среднем на 21.1нмольл (13-36.8). После 12 мес исследования объем простаты, определяемый по ТРУЗИ, вырос на 3cм (21-90), IPSS на 8.3 (0-19) и PSA на 2.3 нгмл (0.4 -7.5).

При комбинации терапии альфа адреноблокаторами и ингибиторами 5-фосфодиэстеразы (5ФДЭ) в группе В - IIEF-EF имело тенденцию к улучшению при приеме только тамсулозина (омник-окас) + 15,8%, только силденафила (В-кар) + 37.6%. Наилучшие результаты дала комбинация обоих препаратов(омник-окас +В-кар) + 39.5%. Улучшение Qmax отмечено в обоих группах, однако пациенты, получавшие комбинированную терапию, отметили улучшение в 30%, когда как получавшие только тамсулозин - в 22%, а получавшие только силденафил - в 10%. IPSS достоверно улучшился при приеме тамсулозина на 27.2%, а при комбинированной терапии - на 41.6%. Улучшение IPSS при терапии силденафилом отметили 9.6%, однако оно было статистически недостоверным. Мониторинг АД не выявил статистически значимого изменения.

Выводы

1. Использование дутастерида (аводарта) позволяет уменьшить объем ДГПЖ и улучшить качество жизни уже после 3-4 недель приема, а также улучшить поток мочи уже через 3 месяца , однако может снижать потенцию, особенно на фоне позднего гипогонадизма.

2. С помощью вазоактивных свойств альфа-1-адреноблокаторов достигается восстановление резервуарной функции мочевого пузыря т.к. циркуляторная гипоксия рассматривается в качестве ведущего звена патогенеза никтурии.

3. Пероральная система ОCAS® является более селективным препаратом по отношению к α1А-адренорецепторам и α1D-адренорецепторам, расположенным в нижних мочевых путях, чем к α1B- адренорецепторам, что объясняет более высокое соотношение ее эффективности/безопасности по сравнению с другими антагонистами α1-АР

4. Мужчинам старше 40 лет необходимо проводить гормональный скрининг для выявления возрастного андрогенного дефицита, т.к. ранняя диагностика и лечение предотвращают развитие достаточно серьезных осложнений, в т.ч. сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а также развитие метаболического синдрома в целом.

5. Цель заместительной терапии в лечении возрастного андрогенного дефицита состоит в нормализации концентрации сывороточного тестостерона до физиологического уровня и в минимизации проявлений гипогонадизма.

6. У мужчин с поздним андрогенодефицитом после заместительной андрогенотерапии Анрогелем® в течение 1 года отмечена тенденция к увеличению размеров простаты без негативного влияния на симптомы нижних мочевых путей.

7. Терапия тестостероном не должна назначаться отдельными курсами, прерываться (если не возникли абсолютные противопоказания), не следует переходить на пониженные («поддерживающие») дозы тестостерона, так как это приводит к возобновлению симптомов андрогенного дефицита.

8. Комбинация препаратов тамсулазин (Омник-окас) и силденафил (В-кар) показала достоверное улучшение показателей урофлоуметрии, IPSS и IIEF-EF у пациентов, страдающих СМНП и ЭД. Все пациенты также отметили улучшение качества жизни.

9. Силденафил (В-кар) может уменьшить выраженность симптомов нижних мочевых путей (СНМП) у больных с ДГПЖ за счет прямой релаксации детрузора. Этот эффект не зависит от ингибирования 5ФДЭ.

10. У больных старческого и пожилого возраста, страдающих ДГПЖ с проявлениями СНМП и ЭД, в комплексной терапии может использоваться комбинация ингибиторов 5ФДЭ, антагонистов α1-АР, блокаторов 5АР и препаратов тестостерона в различных сочетаниях соответственно показаниям.

11. Использование комплексной терапии позволяет улучшить качество жизни мужчин, независимо от их возраста, без негативных последствий для здоровья в целом.

Литература:

1. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. нарушение половой и репродуктивной функции у мужчин.-М.:Литература,2006.

2. Дедов И.И., Калиниченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин.— М.: Практическая медицина, 2006.

3. Козлов С.А. Состояние половой функции у больных аденомой предстательной железы. Дис.канд.мед.наук,М.,2005

4. Мазо Е.Б.и соавт. Эректильная дисфункция у больных сахарным диабетом: современные методы лечения. Фарматека, -2004.-№5.-С.42-44.

5. Пушкарь Д. Ю., Сегал А.С. // Фарматека.— 2006.— № 15.—C.62—65.

6. EAU BPH guidelines. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554.

7. 10th World Congress of the International Sosiety for Sexual and Impotence Research Venue –Monreal, Canada Date-September 22-26, 2002

8. Chatelain (ed) In: BPH International Consultation. Health Publication, 2001.

9. Debruyne F et al. Eur Urol 2004; 46: 488–495.

10. GlaxoSmithKline, Avodart SPC, September 2005.